日本の皆さま
本日、日本国内のQ&Aが発出されました。関係者の皆さま、お疲れ様でした。
なお、Q6は以下のようになったようです。
Q6. 原薬若しくは製剤の製造又は包装に係る製造業者及び添加剤、試薬、容器施栓系等の供給業者から適切な情報開示がない場合、ニトロソアミン類の混入リスク評価はどのように行えばよいか。
A6. 医薬品の製造販売業者は、医薬品の品質、有効性及び安全性に与える影響並びに人の健康に与える影響に関する適正な評価を行う必要があることから、必要な情報を入手すること。なお、やむを得ない理由により必要な情報の一部について入手に時間を要する場合、得られている情報に基づく暫定的な評価を実施し、十分な情報に基づく評価と区別できる形で文書化する等、適切に対応すること 。
日本の皆様 遅ればせながらあけましておめでとうございます。
本年もどうぞよろしくお願いいたします。
さて、日本におけるリスク評価（Step1）の締め切りが今年の4/30日に迫ってきていますが、進捗はいかがでしょうか？
私は時々ニトロソアミンに関して講演したり、メールで質問をいただいてますが、やはり日本国内の多くの方々がリスク評価において疑問があったり、不安を感じているように思います。
先月Q&Aは発出されたものの、まだまだ日本国内での情報共有や議論が足りていないのかと思っています。
そこで、いくつかの団体にお願いして、締め切りまでにリスク評価に関するラウンドテーブル形式のオンライン討論会を開催することを計画しています。
表題：ニトロソアミンリスク評価グループ討議（20名程度？）
コンセプト：参加者全体をある製薬企業のプロジェクトメンバーと仮定し，架空の事例についてニトロソアミンに関するリスクアセスメントの実施方法を協議する（DSとDPでそれぞれ1h程度）
進め方：
討議用資料案
ニトロソアミンのリスク評価討議_DP用.pdf (783.7 KB)
ニトロソアミンのリスク評価討議_DS用.pdf (726.3 KB)
これから皆様のところにもご連絡がいくかと存じますが、ぜひとも前向きに参加のご検討をよろしくお願いいたします。
2022/10の変異原学会でのプレゼン資料を英訳したので、何かに使ってください。英訳の精度には責任は持てませんが・・・。
日本の皆様
2/2に無事オンライン討議を終えることができました。先発品とGEメーカー合わせて15社以上、30名以上の専門家が参加し、原薬・製剤に関するニトロソアミンの様々な課題について討議しました。討議後にアンケート調査を行ったのですが、現時点で回答いただいている全ての方から次回も参加したいという回答をいただいております。本当にうれしい限りです。こちらを受けて次回も開催予定です。
特に日本国内特有の事情として、製造業者や包装資材・試薬・添加剤メーカーといった関連企業からの情報が得るのが難しい場合があるということが共有できました。簡単に解決できる問題ではないですが、粘り強く取り組む必要がありそうです。もし討議について詳細が聞きたいとの要望があれば、ご遠慮なく@Yosukemino までお問い合わせください。
こんにちわ。
アンケート調査の取り扱いについて以下のスレッドが参考になったので、リンクを貼ります。ご確認よろしくお願いいたします。
日本の皆様、こんにちわ。
3/2に無事２回目のオンライン討議を終えることができました。参加者は前回と同じくらいで、それぞれ先発/GEメーカーから専門家が参加し、原薬・製剤に関するニトロソアミンの様々な課題について合計2時間の討議をしました。今回の議題について、以下に簡単にまとめます。
また特にGEメーカーにおいて、自社内に化学合成部門がないとの理由から、NDSRIの標準品を合成することが難しいとの意見があった。必要に応じて行政や関連企業と情報共有する。
最新情報の共有
第４回NIOG-Industry meetingより、βブロッカーのNDSRI混入に関するモデル計算とMedicine for EuropeのStep2の現状について確認した。NDSRIの限度値の低さがネックになって各社対応に苦労している様子が読み取れた。
事例の共有
二級アミンの塩酸塩である原薬をジェットミルで粉砕した際に、大気中のNOxガスに由来してNDSRIが18ng/day分以上増えた事例について報告。特殊な条件での粉砕ではなかったことから、二級アミンのニトロソ化能の高さを示すよい事例と考える。要注意。
原薬のリスク評価
Q25. 26. ニトロソアミンが許容限度値を超えない量で混入する場合の、スキップ試験と全数試験の使い分けをどうすべきか？
報告者の事例では原薬中の残留アミド量と製剤中のニトロソアミンの生成量に相関があったことから、Root causeを明確にして頑健な管理戦略を設定すれば、スキップ試験の適用は可能との結論となった。
製剤のリスク評価
Q44. 原薬の不純物が二級アミンである場合、リスク評価を対象とする閾値を如何に設定すべきか？
最近発出された文献を参考に、不純物量であれば問題ないとの結論に至った。ただし、pHやアミンのpKa、アミンと亜硝酸の濃度等の各種条件に注意する。
議論の詳細については@Yosuke Minoまでお問合せください。
Thanks for sharing @Yosukemino. Could you help to let us know what is the final outcome of discussions on Q1, 2 & 3?
Thank you for asking questions, @Pradpharma. I add the excerpt from the minutes as follows;
Q1:
●Replies from 3 companies.
●In summary, evaluation methods other than the Ames test for unknown nitrosamines have not been clearly defined in the guidance now. The details will be determined in the future.
●According to the results of FDA research, the reactivity of nitrosamine Ames tests can vary greatly depending on differences in S9 between rats and hamsters, and differences in S9 amounts. Unless the method is at least optimized, the authorities can’t adopt it alone, can they?
Q2:
●Replies from 2 companies.
●If the nitrosamine sample is available, the Ames test of it may show negative. (By the way, NDPh is weakly carcinogenic due to nitroso transfer but is negative for normal Ames test)
●78,000 ng/day in Read-Across may apply to a product with two aromatic rings directly connected to nitrogen, like NDPh. There was a company that adopted the same approach as above.
Q3:
●Replies from 2 companies.
●Based on the information such as nitrogen has no basicity, there are no cases of recall for NDSRI with heterocyclic aromatic amines except for nitroso irbesartan, and metabolic activity via ring opening can not occur, it will probably be out of scope.
●A compound without basicity is not considered an amine. And it is a simple nitroso compound. However, it is suspected to be structurally mutagenic. It should be controlled under ICH M7 if the final product will be contaminated with it.
And you can find several similar topics in this community.
日本の皆様、こんにちわ。
自主点検のStep1が4/30に終了しましたが、皆様のところではいかがでしたでしょうか？
我々はさる5/15に、無事3回目のオンライン討議を終えることができました。多くの方が参加し、それぞれ先発/GEメーカーの立場から、ニトロソアミンに関連する様々な課題について合計2時間の討議をしました。討議内容を以下に簡単にまとめます。
・メールでの質問募集の結果報告
以下のQ4, Q5について、他の参加者から得られた回答を報告し、追加の議論を行った。
Q4. 当局への報告について、実測してニトロソアミンが許容値を超えるレベルで検出されてから報告しているか、あるいは計算値が許容値を超えるレベルと考えられた時点で報告しているか？
Q5. 自社で新規ニトロソアミンの許容限度値を設定する場合、新規ニトロソアミンの実測値が下回っていれば当局へ報告はしないのか、あるいは許容限度値を設定した時点でその妥当性について厚労省に相談しているのか？
詳細は省略するが、以下のような内容について確認した。
1.実測値が許容限度値を超えた場合には必ず監視指導・麻薬対策課に、回収等の市場への影響に関連する事項も含めて報告する。
2.通知にある9種類のニトロソアミン以外について許容限度値を設定する場合は、基本的に厚労省への問い合わせが必要
3.許容限度値以下に減らすことが達成できない場合にt-AIのような暫定処置が適用可能かについて日本では明確にされていない
個人的な感想だが、現段階で多くの企業が、許容限度値設定の問い合わせについて未経験または計画中であったことが気になっている。例え海外当局の限度値が公開されていても、日本国内では厚労省に問い合わせが必要なことから、今後多くの問い合わせがまとまって為されるかもしれない。
・事例の共有
1.製造委託先にリスク評価を依頼したところ、ニトロソ化剤の使用の有無と二級/三級アミンの使用の有無といった最低限の内容のみで返ってきた。
2.製造委託先のリスク評価において、アミドとアミンを混同してリスク評価する事例や、添加剤の製造工程で亜硝酸を使用していないことを以てニトロソ化剤の混入リスクなしと判断する事例が多く認められ、明らかにリスク評価に習熟していないと思われた。
以上より、製造販売業者と原料供給業者、委託製造業者間でリスク評価のレベルに明らかに差があることから、業界内でもっと情報発信する必要があると考える。
・最新情報の共有
最新の文献やFDAのコメント募集等について簡単に紹介。また、国内でアンケート調査を行い、課題を明確化して業界内で共有する。
・EFPIAのポジションペーパーの紹介
CCB、be-taブロッカー、ACE阻害薬のNDSRIの限度値設定に関するEFPIAのポジションペーパーを紹介し、要点を確認した。また、EFPIAで作成中の許容限度値設定のデシジョンツリーについても確認した。あと、これらの著者であるNudelman博士が6月に来日することから、ワークショップを開催して講演してもらうことで調整中である。
詳細については@Yosuke Minoまでお問合せください。
Great Progress in JAPAN!!
日本の皆様、こんにちわ
来る6/14にTeva社のNudelman博士を招いて、東京にてワークショップを開くことになりました。
これまでに行った勉強会の内容（上のスレッドで報告したもの）についても報告します。
ニトロソアミンのリスク評価に関するグループ討議20230614_draft2.pdf (842.3 KB)
ご興味がおありの方は、ぜひ@yosukeminoまでご連絡ください。
製薬企業以外からのご参加も大歓迎です。
Just to provide information. Our USP Team in APAC is planning a Nitrosamine roadshow, and we will be organizing a workshop in Tokyo and Osaka. I am kindly hoping to count on your support for this event. I’ll share more information as soon as I receive it. Thanks
Thanks @Naiffer_Host for sharing the update- Request to check for provision- any chance of virtual session- keeping in mind global interest.
本日、厚労省の安対調査会でノルトリプチリン塩酸塩製剤におけるニトロソアミン類の検出の対応に関する討議がありました。
Thanks for sharing, great to read the risks assessment report…
Thank so much! Really useful!! 
I watched the youtube video(Live streaming) of their meeting. Now it is not available. They were concerned MAH could not recall the drugs whose contaminants were beyond AI. In the case of amoxapine, the number of drugs on the market was not so much, according to them. And they were concerned about the drug shortages.
When the minutes are available, I will report them.
ノルトリプチリンのときの議事録が公開されていたので共有します。該当ページの後半部分です。やはり日本の当局が、ニトロソアミンの限度値を超えたからすぐ回収するという話ではないと考えていることがよくわかります。
症例数が少なかったり、限度値との実測値との乖離が小さかったりする場合であれば、同様に対応できると思うのですが、もっと難しい状況であったときに当局がどう対処するかは依然不明です。