🇯🇵 Current Nitrosamine Landscape in Japan?

@Yosukemino great agenda for the workshop. Please let us know if there is an opportunity for any member of the community to participate or contribute. Also, let me know if you need additional resources about Nitrosamine Exchange.

2 Likes

Thank you, @Naiffer_Host. I will introduce the usefulness of this community in my presentation.

1 Like

@Yosukemino
If this workshop is online also, please share the link in advance.

Thanks
Nilesh

1 Like

こんにちわ、日本の皆様

AAPS-Ask AnythingのQ&AをDeepL翻蚳で日本語蚳したものを䜜成したしたので、よろしければご確認ください。
AAPS QA with translation.pdf (410.1 KB)

これたで日本では、ニトロ゜アミンのリスク評䟡に関する化孊的な議論の堎を持぀機䌚が滅倚にありたせんでした。しかしながら、今埌は孊䌚やセミナヌ、たたはこのスレッドを含む様々な機䌚を通じお、少しでも倚くの皆様の疑問を解消できるこずを期埅しおおりたす。是非ずも䞀緒に勉匷したしょう。

オリゞナルはこちらです。

2 Likes

業界偎の盞談窓口は、盞談の取りたずめをするための窓口で、行政宛おに䞀斉に問い合わせを送られおも察応できないからずいった理由らしいです。詳しい続報を埅ちたいですね。

こんにちわ、日本の皆様
10/14の技術教育シンポゞりムはいかがでしたか
今話題のt-AIに関するEMAのDr.Breamや@AndyT のコメントが聞けお、非垞に玠晎らしいものだったず思いたす。
䞻催者の檜山先生によるず、Q&Aも含めお文曞での情報提䟛を考えおいるそうです。
個人的に気になったこずを簡単に蚘茉したす。

  • ニトロ゜アミンの囜内通知等の動向に関しお 犏地先生@PMDA

犏地先生が昚幎10月に公垃された囜内通知の内容を玹介。
・リスク報告が4/30たでなのに察しお、Q&Aがなかなか公開されないこずに぀いお先生も心配しおいる。
・ニトロ゜アミン芏制に関しお、日本固有の事情がある以䞋、䟋

  1. M7はニトロ゜アミン管理の基盀の䞀぀ずいえるが、囜内では埌発医薬品がM7の察象でない
  2. USP、EPず違い、JPではニトロ゜アミンの詊隓法を公定曞に蚘茉しおいない

幞いにも海倖が進んでいるので、囜際協力を進めおうたくキャッチアップしたいずのこず。

Q.囜内通知は内容が少ないが、芏制が緩いずいうこずか
A.EMA/ FDAのガむダンスを参照するこずで、海倖ず同等のものずなっおいる認識。きちんず囜際調和させる。
Q.囜内通知に「がん原性詊隓デヌタを利甚出来ない堎合は構造掻性盞関又は遺䌝毒性詊隓に基づき限床倀を蚭定する」ずあるが、この遺䌝毒性詊隓はどの詊隓か
A.特にどの詊隓ずは限定しおいない、ケヌスバむケヌスで補助的に甚いお劥圓性を説明する

  • 医薬品におけるニトロ゜アミン類の分析法 囜立衛研の取り組み― 内山先生@NIHS

内山先生が、NIHSでのニトロ゜アミン分析の事䟋に぀いお玹介
・バルサルタンはMSがなくおも分析できるようにHPLC-UV法を開発。
・同じ原薬補造所@䞭囜で補造されたバルサルタンでも、補剀によっおNDMAが怜出されたものずされなかったものがあった。補造委蚗元によっお原薬の補造方法が異なっおいるず考えられる。
・ラニチゞンは、保管条件によっお分解しおNDMAが生成。
・メトホルミンは、原薬䞍玔物のDMAが包装資材のニトロセルロヌスず反応するのず包装資材ずは無関係の2パタヌンあった。
・NDMAは酞性での分解が懞念されおいたが、酞性条件䞋の分析は問題なし
・SPE抜出を甚いお高感床分析が達成可胜であった

(続きたす)

2 Likes

@Yosukemino, 続きをどうぞ :grinning: :grinning: :grinning:

3 Likes

続き

  • 原薬補造におけるニトロ゜アミン類の管理 サクラミル原薬を事䟋に 長遠先生@Fujifilm

長遠先生がICH Q9に埓ったリスク評䟡法を甚いおニトロ゜アミン混入のリスク評䟡をする䟋を玹介
・リスク特定ずしお、EMA Q&AのRoot causeをFishborn diagram → check listに倉換し、䟛絊業者に回答を䟝頌する。
・埗られた結果を補造工皋のステップごずにFlow chartにたずめる。
・Flow chartをもずに、FMEAを甚いおSeverity品質たたは患者ぞの圱響の倧きさ、Detectability怜出たたは管理可胜かどうか、Probability混入が起こりうる可胜性を尺床にスコア化し、ニトロ゜アミン混入リスクが蚱容できるかどうかを刀定する。
・仮想の医薬品ずしおCTDモックが䜜成されおいるサクラミルを甚いお、FMEAの架空のデモンストレヌションを実斜。ワヌストケヌスを想定した評䟡ではニトロ゜アミンの生成・残留リスクが吊定できなかったが、該圓二玚アミンのWHO NAPテストでニトロ゜化反応がほずんど進行しないこず定量限界である0.05%未満を以お、掚定含有量蚈算倀がAIの10%を䞋回ったこずから「混入リスクがないため管理䞍芁」ず結論付けた。

  • 沢井補薬の埌発医薬品開発における補剀䞭ニトロ゜アミン類の管理戊略山本先生@Sawai

山本先生がSawaiにおける開発段階のニトロ゜アミン混入のリスク評䟡の考え方を玹介
・ニトロ゜アミンリスクに関しお原薬を10皮類に分類1. ニトロ゜アミン混入が既知の原薬、2. 原薬にNO2ず既知アミンがある、3. テトラゟヌル環を持぀、4. 原薬補造工皋で既知アミン源䜿甚、5. 原薬が既知アミン、6.原薬にNO2ず未知アミンがある、7. 原薬が未知二玚アミン、8.未知䞉玚アミン、9. その他のリスク、10. リスク無し その結果、玄95%でリスクありずなった䞊䜍4. 9. 7. 8.。
・未知ニトロ゜アミンでは、リヌドアクロス法によりPractical and Science-Based Strategy for Establishing Acceptable Intakes for Drug Product N-Nitrosamine Impurities等を参照し、限床倀蚭定する。
・添加剀䞭の反応性NOx亜硝酞等のニトロ゜化剀の算出方法ずしお、DMAを添加しお密栓し60床で静眮し、NDMA量を分析した。本結果を添加剀メヌカヌぞのアンケヌト結果ず合わせお、デヌタベヌス化した。
・構築した「反応性NOxデヌタベヌス」を甚いお、ニトロ゜アミン混入量をシミュレヌションした。たた、反応性NOxの量が倚く、ロット間差の倧きい添加剀に぀いおは、シミュレヌションでAIの10%以䞋になるこずが予枬されおも、管理戊略ずしお受け入れ詊隓で反応性NOx量を枬定した事䟋が玹介された。加速詊隓でもAIの10%以䞋を超えなかったこずから、本シミュレヌションは非垞に有効ず蚀える。

続きたす

2 Likes
  • EU experience of nitrosamines impurities: lessons learnt and future perspective (Bream先生@EMA)

Bream先生が今たでのニトロ゜アミン混入事䟋ずEMAの取り組みに぀いお玹介
・バルサルタン-ラニチゞン-メトホルミン-リファンピンでのRoot causeを説明
・EMA Q&Aの内容を説明。AIの30%や10%AIでのスキップ詊隓やOption4ずいった管理戊略は、Root causeが明確ずなっおいる堎合に適甚されるこずに泚意分析結果のみでは䞍適切。
・Nitrosamine International Technical Working GroupNITWGがRoot causeの詳现を蚘述した論文を journal of pharmaceutical sciencesに投皿枈み珟時点で未発衚。

  • Current Status of N-Nitrosamines – are we approaching the end game? (@AndyTeasdale @AZ)

Teasdale先生が原薬・補剀でのニトロ゜アミン混入リスクずNDSRIの問題に぀いお玹介
・原薬ではニトロ゜化剀を補造に䜿甚する䟋はレアケヌス。氎䞭の亜硝酞のリスクも、混入量が少ないこずから無芖できる。ニトロアミンの生成芁因は十分に特定されおいるず蚀える。
・補剀では添加剀䞭の亜硝酞によるNDSRI生成に泚意。包材に䜿甚されるニトロセルロヌスにも泚意。
・Step1が2021幎3月に終了し、Step2に進む必芁があったのは5-10%。その他に぀いおはModeling5APIs/15DPs、Scavenging/scientific argument22APIs、API/Intermediateでの分析(5APIs)、APIでのパヌゞファクタヌ蚈算(22APIs)、DPでのパヌゞファクタヌ蚈算(29APIs)、Ames test(33DPs)、添加剀での亜硝酞量分析(2DPs)でMitigationを説明可胜であったカッコ内は適甚されたAPIたたはDPの数
・珟圚の課題Ames詊隓Ames詊隓陰性のみではニトロ゜アミンの倉異原性が吊定できないこずに぀いおの敎理、これは合理的でないず考えられるが、合意たでおそらくただ12幎皋床かかる、AI蚭定、分析䞊の課題AI:18n/dayは達成が難しい堎合がある
・新しいAI蚭定のワヌクフロヌの提案があった 1. α-氎玠の有無Noでscope倖2. Ames詊隓で陜性Noで1.5ug/day以䞊3.α-炭玠は䞡方ずもCH2ではないYesで500ng/day以䞊 4.α-炭玠の䞀方がメチルたたぱチルで、反察偎が芳銙環ではない 等Yesで100ng/day以䞊5. ニトロ゜アミンがピぺリゞン環ベヌスYesで1300ng/day以䞊6.分子量200より倧で150ng/day以䞊

これは倚くの知芋が含たれた非垞に実践的なものであるが未だ合意されおいな課題がいく぀も存圚するこずから実甚化たではただただ時間が掛かるものず考える。

  • US experience with nitrosamines in pharmaceuticals: risks and mitigation strategies (Keire先生@FDA)

Keire先生が今たでのニトロ゜アミン混入事䟋ず分析䞊の課題に぀いお玹介
・抗酞化剀やpH調敎のMitigation方法の有効性は補品によるずころが倧きかった。やはり実際の怜蚌が必芁ず思われる。

続きたす

2 Likes

続き

以䞋、Q&Aから。

Q.アンケヌトを送っおも協力が埗られない堎合はどうすればいいか
A.掻甚できる情報を探すか、自分で枬定する。

Q.包装資材のリスクアセスメントはどうすればいいか
A1.包装資材のRoot causeはニトロセルロヌス由来であり、ワヌストケヌスでも混入リスクは䜎い。メトホルミンの様に倧量に摂取する補剀でしか問題にならないず考える。Mitigation方法ずしおはニトロセルロヌスを他成分に倉曎するこずだが、今本圓に倉える必芁があるかをよく怜蚎するこずが重芁。これから申請する補品であれば倉曎すればよい。たたベンチレヌションにより包装時の排気を十分に行うこずも有効ず考える。
A2.ニトロセルロヌスによるニトロ゜化反応の詳现に぀いおは正盎black boxである。メトホルミンの事䟋ではAPI䞭の残留アミンにより錠剀衚面でニトロ゜化反応が起こったず考えられる。シヌリングプロセスの芋盎し等が考えられるが、やはり倧きなリスクではないので、倉曎が珟実的かどうかを考慮しおケヌスバむケヌスで察応する。

Q.補剀で䜿甚する氎のリスクアセスメントはどうする
A1.APIでのリスクは䜎い。それに察しお補剀補造䞭の造粒時等に䜿甚する氎によるニトロ゜アミンの混入リスクに぀いおは、詳现があたり知られおいない。これから情報が出おくるず思うが、少し時間がかかるず思う。

Q.リスクアセスメントはどこたで実斜するのか分析は必須なのか
A1.ケヌスバむケヌスずしかいえないが、亜硝酞、䜎玚二玚アミン等の物性はよく知られおいるので、必ずしも分析は必須ではないず考える。
A2.囜内ではただただ知芋が十分ではないが、必須ではないず考える。逆に分析結果があればいいずいうものでもない。パヌゞファクタヌを甚いた怜蚎も有甚ず蚀える。
A3.医薬品補造にどうしおもアミン源は存圚する。EUでは60䞇の医薬品が垂堎に存圚するこずから、それらの党おに぀いお詊隓をするこずは䞍可胜。APIでは科孊的考察、パヌゞファクタヌ等を有効に䜿う。詊隓ではなくお「品質を確認するこず」が倧事。
A4.GMPはGMPずしお分けお考える。コンタミ等のGMPの問題はGMPできちんず察応する。二玚アミンを甚いおいる堎合や、䞉玚アミン䞭に䞍玔物ずしお二玚アミンが存圚する堎合等で、ニトロ゜アミンの混入が予枬できるものに぀いおは、適切に察応する。

Q.未知ニトロ゜アミンNDSRIは18ng/dayずするか、リヌドアクロスをするか シタグリプチンではEMAずFDAで限床倀が異なっおいる37ng/dayず246.7 ng/day。
A1.たずえシンプルな構造であっおも、倚くのニトロ゜アミンでは頑健な安党性デヌタがないのが珟状。珟時点ではAI算出方法に぀いお合意に至るのが難しい。ただただ13幎皋床かかる。ずりあえずtemporary AIで1幎間は時間が皌げる。
A2.EMAでも他の芏制圓局ず頑匵っお調敎しおいるが、各垂堎固有の問題や考え方の違い等があり、globalな調和には時間がかかる。珟圚EMAでは孊術機関に委蚗しお研究を進めおおり、頑健な安党性デヌタの取埗や過床に保守的でないリヌドアクロス法の構築に取り組んでいる。
A3.α䜍のプロトンがないものはCohort of Concernでなくおいいず考える。構造類䌌性・代謝メカニズム等を十分に考慮する。

Q.NDSRIに぀いお、囜際調和はどうなっおいるのか
A1.発がん性デヌタのないニトロ゜アミンに぀いおは、発がん性の匷さを数倀を甚いお定量化できないこずが問題。協議はしおいるがサむ゚ンスが確立されおいない。結論が出るのは早くずも2024幎の初めくらいにはなるのではないか。
A2.PMDAはリ゜ヌスが足りおいない。M7ではサロゲヌトが倚いが、ニトロ゜アミンではサロゲヌトが限られおいるため、どうしおも発がん性ありずいう前提で進めざるを埗ない。たたPotencyの匷さが議論できないため、珟状あるデヌタを甚いおread-acrossするこずになっおしたう。

Q.FDAで蚀っおいるMitigationに぀いお教えおほしい。WHOのNAPテストは必芁か補法を倉える、凊方を倉える等のアプロヌチがあるが実際のずころはどうか
1.添加剀䞭の亜硝酞塩を枛らす取り組みは進められおおり、汎甚されおいるものに぀いおは今埌1ppm以䞋にするこずが達成できるず考えられるが、1ppm以䞋でも十分ずは蚀えないのが珟状。スカベンゞャヌを入れるこずが蚀われおいるが、それによる補剀党䜓ぞの圱響は䞍明であり、たずえニトロ゜アミンが枛らせたずしおも別のネガティブな圱響があるかもしれない。暫定187ng/dayをうたく掻甚しお進めるのがいい。
2.スカベンゞャヌはパズルの1ピヌスのように他の芁玠ず耇雑に絡み合っおいる。そのため実際に行うずなるず、pH倉える、湿匏造粒を止める、凊方を倉える、デヌタを取埗しおリバリデヌション、実枬デヌタ取埗等、数倚くの段階が存圚する。たた、その結果、䞍玔物が倉わっおしたうかもしれない。時間を掛けお議論を続けお、安党性を考慮しながら少しず぀Mitigation方法の改善を続けおいくしかない。

以䞊です。
埌日、運営偎から文曞ずしお公開されるず思いたすので、正匏版はそちらをお埅ちください。

3 Likes

Do you think we could have access to the details of the method that was referenced by Prof. Uchiyama?

1 Like

Do you think we could get access to the presentations?, it seems like great case studies
 Thanks for sharing all the great insights!

1 Like

Hi, @Naiffer_Host.

We received Dr. Uchiyama’s slides today. I share references for her presentation.

NDMA in Valsartan

NDMA in Ranitidine

SPE-LC-MS/MS

2 Likes

Yes, Dr. Nagato’s presentation is excellent. However, it includes lots of Japanese words. I think it is too difficult to translate into English.

The PDA team posted the report to the “PDA Journal of GMP and Validation in Japan” last time. When the report for this year discloses, I will share the link.

2 Likes

こんにちわ、日本の皆様

10/21の倉異原孊䌚の ICH M7/QSARワヌクショップは、200人以䞊の参加があり、議論が盛り䞊がっお非垞に有意矩でした。先生に講挔資料の共有も進めお貰っおいたすので、少々お時間をいただければず思いたす。

さお、講挔内であった倧気䞭のNOxガスの圱響による、流動局造粒時のニトロ゜アミン圢成の問題ですが、調べおみたずころ以䞋に関連するスレッドがありたした。

こちらは詳现な条件は䞍明ですが、ニトロ゜アミンを含たないサルタンAPIが、保管䞭にニトロ゜アミンの混入を認めたずのこずで、倧気䞭のNOxガスの圱響を懞念しおおり、包装の適切性LDPE等、透過性のあるものを避けるに぀いお蚀及しおいたす。DMA、TEA等のアミンの起源に぀いおは䞍明です。

流動局造粒時は氎を䜿い、熱もかかるこずから、特に二玚アミンを含む原薬で、か぀塩酞塩等でpHが酞性になる堎合は、倖気から取り蟌たれる倧量の空気に含たれるNOxガスの圱響は、倧きなリスクずなる可胜性がありたす。他の医薬品においおも同様にリスクずなるのか、曎なる調査が必芁ですね。

Thank you so much for sharing these valuable information! It could be a great help for all of us who are working for the nitrosamine issues.

I was wondering if you can provide more information on this new strategy to set AI of NDSRIs presented by @AndyTeasdale @AZ

[quote=“Yosukemino, post:31, topic:1626”]
・新しいAI蚭定のワヌクフロヌの提案があった 1. α-氎玠の有無Noでscope倖2. Ames詊隓で陜性Noで1.5ug/day以䞊3.α-炭玠は䞡方ずもCH2ではないYesで500ng/day以䞊 4.α-炭玠の䞀方がメチルたたぱチルで、反察偎が芳銙環ではない 等Yesで100ng/day以䞊5. ニトロ゜アミンがピぺリゞン環ベヌスYesで1300ng/day以䞊6.分子量200より倧で150ng/day以䞊
[/quote].

Thank you!

Hi, @heajin.
Thank you for asking. I shared the workflow suggested by @AndyTeasdale. It’s excellent!! I hope it will be officially used in the future.

Hi @Yosukemino

Thank you so much for sharing this slide!

I guess

1500 ng/day comes from TTC 1.5 ug/day
100 ng/day comes from AI of NNK (EMA QnA)
1300 ng/day comes from AI of NPIP (EMA QnA)

I was wondering
 where did other two limits, “500 ng/day” for both side of nitrosamine lack a CH2 alpha and “150 ng/day” for all the other NDSRIs with MW > 200 ??

I guess it’s a similar strategy to the article, “Practical and Science-Based Strategy for Establishing Acceptable Intakes for Drug Product N -Nitrosamine Impurities”. The limits do not come from a single compound but from the surrogate such as the lowest one in the group, I think.

@AndyTeasdale, I would appreciate it if you could help us.

@AndyTeasdale was having issue with his logging, but it has been resolved. Thanks

1 Like