Comment peut on se procurer une impureté dérivée du sufentanil ?
Très peu de fournisseur possible en Europe et potentiellement un produit soumis à autorisation.
peut on lever le risque sur cette molécule d’un point de vue réaction chimique sachant qu’il s’agit de la réaction de nitrites de l’eau pour préparation injectable sur l’impureté A (amine secondaire ) ou du sufentanil (amine tertiaire) ?
Merci pour votre aide
Hi Yolande,
please consider that except of the impurity A, which is a typical secondary nitrosamine, there is also another one issue which would occur in this molecule.
Hydrolysis of the amide group would resulted to an impurity with a secondary amine on its molecule.
So, the fact that the main API is a tertiary amine contributes very little to the total risk .
You can purchase them and their nitrosamines from several impurity manufacturers, mainly from India, which are quite reliable (like Synzeal, Daicel, TLC etc)
If you have an injectable product, then if you know the quantity of the nitrites in the water of course you can proceed with a theoretical risk evaluation, with the hypothesis that the conversion of the nitrites is 100%. If your result is <10% of the spec. limit for both nitrosamines, then you can avoid the confirmatory tests.
hope it helps,
Christos
Can you determine the range of concentrations of the nitroso precursors that are secondary amines (mentioned as Sufentanyl EP Impurity A and E, Sufentanil Impurities | SynZeal) and use stoichiometry to calculate the highest possible levels of resulting nitroso impurities?
Merci pour votre retour.
A partir de la quantité de nitrites présente dans notre formulation, nous identifions potentiellement un risque d’avoir cette impureté à des teneurs supérieures à celles admises.
Ma problématique repose sur la difficulté à se procurer une référence. Les fournisseurs comme Synzeal ne veulent pas m’en fournir suite aux problèmes rencontrés d’exportation par leurs autorités.
Je me demandais donc si des personnes ont déjà eu ce problème d’autorisation de stupéfiant sur des impuretés qui n’en sont peut etre pas.
A partir de la quantité de nitrites présente dans notre formulation, nous identifions potentiellement un risque d’avoir cette impureté à des teneurs supérieures à celles admises.
Ma problématique repose sur la difficulté à se procurer une référence. Les fournisseurs comme Synzeal ne veulent pas m’en fournir suite aux problèmes rencontrés d’exportation par leurs autorités.
Je me demandais donc si des personnes ont déjà eu ce problème d’autorisation de stupéfiant sur des impuretés qui n’en sont peut etre pas.
@Sciandra, have you tried to reproduce the nitrosating conditions of your formulation in the lab to assess the reaction and yield of nitrosamine formation (if any)?
Please take a look at Ashworth et al for a very comprehesive approach :
Bonjour
nous n’avons pas réalisé d’essais mais je ne vois pas comment je peux m’assurer que je ne forme pas d’impureté si je n’ai pas de standard. Sans standard, comment puis je développer une méthode ?
Nous sommes dans une solution contenant 9% de NaCl et une concentration en sufentanil de 5 et 50µg/mL. Le principe actif est déjà très dilué à la base dans notre formulation
Je ne suis pas en mesure de sous traiter non plus cette méthode puisqu’il faut des autorisations pour l’envoi d’échantillons en sous traitance.
J’ai pu démontrer que sur le fentanyl , il n’y avait pas d’ impureté présente dans notre formulation à la même concentration. Cela peut il servir à l’ analyse de risque ?
Hi Yolande,
The maximum amount of nitrosamine that can possibly form in your formulation depends on the limiting reactant which may be either the nitrosation reactant (NO2(-) and alike nitrogen oxide species) or the “precursor” species, like the Sufentanyl EP Impurity A. If you know the range and maximum possible level of the precursor from the impurity profile of the API (using the EP method), you can derive the maximum amount of Nitroso-(Sufentanyl EP Impurity A). This max amount (that does not change regardless of how much nitrite you have in the formulation) can be compared with the AIL that is obtained from regulatory calculations. If your max amount of putative nitroso impurity is below 10% *AIL you should be safe.
Possible caveats : 1) the Sufentanyl EP Impurity A should NOT be among the degradation products of Sufentanyl; otherwise is more complicated; 2) if the EP method is not sensitive enough to reach the 10% of AIL limit calculated for Impurity A, one needs to develop a separate LC/MS method for this precursor.
bonjour et merci pour vos conseils.
J’ai bien étudié tous ces cas mais malheureusement l’impureté A est une impureté de dégradation de notre formulation injectable qui se forme et évolue au cours du temps. Même en étant à des concentrations de sufentanil à 5µg/mL et des teneurs en nitrites au ng/mL, les calculs identifient un risque supérieur à 10%.
Les calculs identifient un risque car nous considérons que tous les nitrites présents réagiront dans la solution ce qui me parait très worst case. J’ai analysé de nombreuses formulations avec divers API et je n’ai jamais observé d’impuretés nitrosamines dans nos médicaments à l’exception d’une fois mais cela venait du principe actif et non de notre process de fabrication.
Le sufentanil étant un stupéfiant, les impuretés associées le sont souvent ce qui complique énormément les démarchent.
J’essaie de dé risquer cette impureté sans analyse à défaut de standard facilement disponible en Europe. J’espérais que d’autres personnes de la communauté aient rencontré des difficultés avec cette molécules.
Bonne journée
Yolande