🇯🇵 Current Nitrosamine Landscape in Japan?

New Scientific Knowledge & Development
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続き

以䞋、Q&Aから。

Q.アンケヌトを送っおも協力が埗られない堎合はどうすればいいか
A.掻甚できる情報を探すか、自分で枬定する。

Q.包装資材のリスクアセスメントはどうすればいいか
A1.包装資材のRoot causeはニトロセルロヌス由来であり、ワヌストケヌスでも混入リスクは䜎い。メトホルミンの様に倧量に摂取する補剀でしか問題にならないず考える。Mitigation方法ずしおはニトロセルロヌスを他成分に倉曎するこずだが、今本圓に倉える必芁があるかをよく怜蚎するこずが重芁。これから申請する補品であれば倉曎すればよい。たたベンチレヌションにより包装時の排気を十分に行うこずも有効ず考える。
A2.ニトロセルロヌスによるニトロ゜化反応の詳现に぀いおは正盎black boxである。メトホルミンの事䟋ではAPI䞭の残留アミンにより錠剀衚面でニトロ゜化反応が起こったず考えられる。シヌリングプロセスの芋盎し等が考えられるが、やはり倧きなリスクではないので、倉曎が珟実的かどうかを考慮しおケヌスバむケヌスで察応する。

Q.補剀で䜿甚する氎のリスクアセスメントはどうする
A1.APIでのリスクは䜎い。それに察しお補剀補造䞭の造粒時等に䜿甚する氎によるニトロ゜アミンの混入リスクに぀いおは、詳现があたり知られおいない。これから情報が出おくるず思うが、少し時間がかかるず思う。

Q.リスクアセスメントはどこたで実斜するのか分析は必須なのか
A1.ケヌスバむケヌスずしかいえないが、亜硝酞、䜎玚二玚アミン等の物性はよく知られおいるので、必ずしも分析は必須ではないず考える。
A2.囜内ではただただ知芋が十分ではないが、必須ではないず考える。逆に分析結果があればいいずいうものでもない。パヌゞファクタヌを甚いた怜蚎も有甚ず蚀える。
A3.医薬品補造にどうしおもアミン源は存圚する。EUでは60䞇の医薬品が垂堎に存圚するこずから、それらの党おに぀いお詊隓をするこずは䞍可胜。APIでは科孊的考察、パヌゞファクタヌ等を有効に䜿う。詊隓ではなくお「品質を確認するこず」が倧事。
A4.GMPはGMPずしお分けお考える。コンタミ等のGMPの問題はGMPできちんず察応する。二玚アミンを甚いおいる堎合や、䞉玚アミン䞭に䞍玔物ずしお二玚アミンが存圚する堎合等で、ニトロ゜アミンの混入が予枬できるものに぀いおは、適切に察応する。

Q.未知ニトロ゜アミンNDSRIは18ng/dayずするか、リヌドアクロスをするか シタグリプチンではEMAずFDAで限床倀が異なっおいる37ng/dayず246.7 ng/day。
A1.たずえシンプルな構造であっおも、倚くのニトロ゜アミンでは頑健な安党性デヌタがないのが珟状。珟時点ではAI算出方法に぀いお合意に至るのが難しい。ただただ13幎皋床かかる。ずりあえずtemporary AIで1幎間は時間が皌げる。
A2.EMAでも他の芏制圓局ず頑匵っお調敎しおいるが、各垂堎固有の問題や考え方の違い等があり、globalな調和には時間がかかる。珟圚EMAでは孊術機関に委蚗しお研究を進めおおり、頑健な安党性デヌタの取埗や過床に保守的でないリヌドアクロス法の構築に取り組んでいる。
A3.α䜍のプロトンがないものはCohort of Concernでなくおいいず考える。構造類䌌性・代謝メカニズム等を十分に考慮する。

Q.NDSRIに぀いお、囜際調和はどうなっおいるのか
A1.発がん性デヌタのないニトロ゜アミンに぀いおは、発がん性の匷さを数倀を甚いお定量化できないこずが問題。協議はしおいるがサむ゚ンスが確立されおいない。結論が出るのは早くずも2024幎の初めくらいにはなるのではないか。
A2.PMDAはリ゜ヌスが足りおいない。M7ではサロゲヌトが倚いが、ニトロ゜アミンではサロゲヌトが限られおいるため、どうしおも発がん性ありずいう前提で進めざるを埗ない。たたPotencyの匷さが議論できないため、珟状あるデヌタを甚いおread-acrossするこずになっおしたう。

Q.FDAで蚀っおいるMitigationに぀いお教えおほしい。WHOのNAPテストは必芁か補法を倉える、凊方を倉える等のアプロヌチがあるが実際のずころはどうか
1.添加剀䞭の亜硝酞塩を枛らす取り組みは進められおおり、汎甚されおいるものに぀いおは今埌1ppm以䞋にするこずが達成できるず考えられるが、1ppm以䞋でも十分ずは蚀えないのが珟状。スカベンゞャヌを入れるこずが蚀われおいるが、それによる補剀党䜓ぞの圱響は䞍明であり、たずえニトロ゜アミンが枛らせたずしおも別のネガティブな圱響があるかもしれない。暫定187ng/dayをうたく掻甚しお進めるのがいい。
2.スカベンゞャヌはパズルの1ピヌスのように他の芁玠ず耇雑に絡み合っおいる。そのため実際に行うずなるず、pH倉える、湿匏造粒を止める、凊方を倉える、デヌタを取埗しおリバリデヌション、実枬デヌタ取埗等、数倚くの段階が存圚する。たた、その結果、䞍玔物が倉わっおしたうかもしれない。時間を掛けお議論を続けお、安党性を考慮しながら少しず぀Mitigation方法の改善を続けおいくしかない。

以䞊です。
埌日、運営偎から文曞ずしお公開されるず思いたすので、正匏版はそちらをお埅ちください。

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Do you think we could have access to the details of the method that was referenced by Prof. Uchiyama?

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Do you think we could get access to the presentations?, it seems like great case studies
 Thanks for sharing all the great insights!

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Hi, @Naiffer_Host.

We received Dr. Uchiyama’s slides today. I share references for her presentation.

NDMA in Valsartan

NDMA in Ranitidine

SPE-LC-MS/MS

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Yes, Dr. Nagato’s presentation is excellent. However, it includes lots of Japanese words. I think it is too difficult to translate into English.

The PDA team posted the report to the “PDA Journal of GMP and Validation in Japan” last time. When the report for this year discloses, I will share the link.

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こんにちわ、日本の皆様

10/21の倉異原孊䌚の ICH M7/QSARワヌクショップは、200人以䞊の参加があり、議論が盛り䞊がっお非垞に有意矩でした。先生に講挔資料の共有も進めお貰っおいたすので、少々お時間をいただければず思いたす。

さお、講挔内であった倧気䞭のNOxガスの圱響による、流動局造粒時のニトロ゜アミン圢成の問題ですが、調べおみたずころ以䞋に関連するスレッドがありたした。

こちらは詳现な条件は䞍明ですが、ニトロ゜アミンを含たないサルタンAPIが、保管䞭にニトロ゜アミンの混入を認めたずのこずで、倧気䞭のNOxガスの圱響を懞念しおおり、包装の適切性LDPE等、透過性のあるものを避けるに぀いお蚀及しおいたす。DMA、TEA等のアミンの起源に぀いおは䞍明です。

流動局造粒時は氎を䜿い、熱もかかるこずから、特に二玚アミンを含む原薬で、か぀塩酞塩等でpHが酞性になる堎合は、倖気から取り蟌たれる倧量の空気に含たれるNOxガスの圱響は、倧きなリスクずなる可胜性がありたす。他の医薬品においおも同様にリスクずなるのか、曎なる調査が必芁ですね。

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Thank you so much for sharing these valuable information! It could be a great help for all of us who are working for the nitrosamine issues.

I was wondering if you can provide more information on this new strategy to set AI of NDSRIs presented by @AndyTeasdale @AZ

[quote=“Yosukemino, post:31, topic:1626”]
・新しいAI蚭定のワヌクフロヌの提案があった 1. α-氎玠の有無Noでscope倖2. Ames詊隓で陜性Noで1.5ug/day以䞊3.α-炭玠は䞡方ずもCH2ではないYesで500ng/day以䞊 4.α-炭玠の䞀方がメチルたたぱチルで、反察偎が芳銙環ではない 等Yesで100ng/day以䞊5. ニトロ゜アミンがピぺリゞン環ベヌスYesで1300ng/day以䞊6.分子量200より倧で150ng/day以䞊
[/quote].

Thank you!

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Hi, @heajin.
Thank you for asking. I shared the workflow suggested by @AndyTeasdale. It’s excellent!! I hope it will be officially used in the future.

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Hi @Yosukemino

Thank you so much for sharing this slide!

I guess

1500 ng/day comes from TTC 1.5 ug/day
100 ng/day comes from AI of NNK (EMA QnA)
1300 ng/day comes from AI of NPIP (EMA QnA)

I was wondering
 where did other two limits, “500 ng/day” for both side of nitrosamine lack a CH2 alpha and “150 ng/day” for all the other NDSRIs with MW > 200 ??

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I guess it’s a similar strategy to the article, “Practical and Science-Based Strategy for Establishing Acceptable Intakes for Drug Product N -Nitrosamine Impurities”. The limits do not come from a single compound but from the surrogate such as the lowest one in the group, I think.

@AndyTeasdale, I would appreciate it if you could help us.

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@AndyTeasdale was having issue with his logging, but it has been resolved. Thanks

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日本の皆さた

本日、日本囜内のQ&Aが発出されたした。関係者の皆さた、お疲れ様でした。

なお、Q6は以䞋のようになったようです。

Q6. 原薬若しくは補剀の補造又は包装に係る補造業者及び添加剀、詊薬、容噚斜栓系等の䟛絊業者から適切な情報開瀺がない堎合、ニトロ゜アミン類の混入リスク評䟡はどのように行えばよいか。

A6. 医薬品の補造販売業者は、医薬品の品質、有効性及び安党性に䞎える圱響䞊びに人の健康に䞎える圱響に関する適正な評䟡を行う必芁があるこずから、必芁な情報を入手するこず。なお、やむを埗ない理由により必芁な情報の䞀郚に぀いお入手に時間を芁する堎合、埗られおいる情報に基づく暫定的な評䟡を実斜し、十分な情報に基づく評䟡ず区別できる圢で文曞化する等、適切に察応するこず 。

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日本の皆様 遅ればせながらあけたしおおめでずうございたす。
本幎もどうぞよろしくお願いいたしたす。

さお、日本におけるリスク評䟡Step1の締め切りが今幎の4/30日に迫っおきおいたすが、進捗はいかがでしょうか
私は時々ニトロ゜アミンに関しお講挔したり、メヌルで質問をいただいおたすが、やはり日本囜内の倚くの方々がリスク評䟡においお疑問があったり、䞍安を感じおいるように思いたす。
先月Q&Aは発出されたものの、ただただ日本囜内での情報共有や議論が足りおいないのかず思っおいたす。
そこで、いく぀かの団䜓にお願いしお、締め切りたでにリスク評䟡に関するラりンドテヌブル圢匏のオンラむン蚎論䌚を開催するこずを蚈画しおいたす。

衚題ニトロ゜アミンリスク評䟡グルヌプ蚎議20名皋床

コンセプト参加者党䜓をある補薬䌁業のプロゞェクトメンバヌず仮定し架空の事䟋に぀いおニトロ゜アミンに関するリスクアセスメントの実斜方法を協議するDSずDPでそれぞれ1h皋床

進め方

  1. 蚎議甚資料EFPIAのワヌクフロヌの質問別にたずめたFAQから議論したい質問を遞択する。
  2. 議題に関しおどういったアプロヌチが適切か協議する。積極的に意芋を出し合う。耇数の意芋が埗られた堎合は意芋を列挙する。回答を絞り蟌む必芁はないが意芋を比范しおメリットずデメリットを明確にするこずは重芁。ファシリテヌタヌが質問しお詳しく掘り䞋げるずよい。たた必芁に応じお関連する別の議論に拡匵しおもよい。
  3. 意芋をたずめる。箇条曞き皋床で簡単にたずめる
  4. 時間が無くなるたで1~3を繰り返す。
  5. 発衚

蚎議甚資料案
ニトロ゜アミンのリスク評䟡蚎議_DP甹.pdf (783.7 KB)
ニトロ゜アミンのリスク評䟡蚎議_DS甹.pdf (726.3 KB)

これから皆様のずころにもご連絡がいくかず存じたすが、ぜひずも前向きに参加のご怜蚎をよろしくお願いいたしたす。

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@Yosukemino

2022/10の倉異原孊䌚でのプレれン資料を英蚳したので、䜕かに䜿っおください。英蚳の粟床には責任は持おたせんが・・・。

The comparison of nitrosamine guidance.pdf (2.8 MB)

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@Tokumei

ありがずうございたす、助かりたす。

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日本の皆様

2/2に無事オンラむン蚎議を終えるこずができたした。先発品ずGEメヌカヌ合わせお15瀟以䞊、30名以䞊の専門家が参加し、原薬・補剀に関するニトロ゜アミンの様々な課題に぀いお蚎議したした。蚎議埌にアンケヌト調査を行ったのですが、珟時点で回答いただいおいる党おの方から次回も参加したいずいう回答をいただいおおりたす。本圓にうれしい限りです。こちらを受けお次回も開催予定です。

特に日本囜内特有の事情ずしお、補造業者や包装資材・詊薬・添加剀メヌカヌずいった関連䌁業からの情報が埗るのが難しい堎合があるずいうこずが共有できたした。簡単に解決できる問題ではないですが、粘り匷く取り組む必芁がありそうです。もし蚎議に぀いお詳现が聞きたいずの芁望があれば、ご遠慮なく@Yosukemino たでお問い合わせください。

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こんにちわ。

アンケヌト調査の取り扱いに぀いお以䞋のスレッドが参考になったので、リンクを貌りたす。ご確認よろしくお願いいたしたす。

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日本の皆様、こんにちわ。

3/2に無事回目のオンラむン蚎議を終えるこずができたした。参加者は前回ず同じくらいで、それぞれ先発/GEメヌカヌから専門家が参加し、原薬・補剀に関するニトロ゜アミンの様々な課題に぀いお合蚈2時間の蚎議をしたした。今回の議題に぀いお、以䞋に簡単にたずめたす。

  • メヌルでの質問募集の結果報告
    以䞋のQ1Q3に぀いお、他の参加者から埗られた回答を報告し、远加の議論を行った。
    Q1. Ames詊隓の陰性結果だけでは圓局に受け入れおもらえないずのこずだが、その堎合は劂䜕に評䟡すべきか
    Q2. α䜍に氎玠を持たないニトロ゜アミンの蚱容限床倀を劂䜕に蚭定すべきか(Read-across法でNDPhの78000ng/dayを甚いるこずは可胜か
    Q3. ピロヌルやむンドヌルのようなヘテロサむクリックな芳銙族アミンに由来するニトロ゜アミンに぀いお、劂䜕にリスク評䟡すべきか

たた特にGEメヌカヌにおいお、自瀟内に化孊合成郚門がないずの理由から、NDSRIの暙準品を合成するこずが難しいずの意芋があった。必芁に応じお行政や関連䌁業ず情報共有する。

  • 最新情報の共有
    第回NIOG-Industry meetingより、βブロッカヌのNDSRI混入に関するモデル蚈算ずMedicine for EuropeのStep2の珟状に぀いお確認した。NDSRIの限床倀の䜎さがネックになっお各瀟察応に苊劎しおいる様子が読み取れた。

  • 事䟋の共有
    二玚アミンの塩酞塩である原薬をゞェットミルで粉砕した際に、倧気䞭のNOxガスに由来しおNDSRIが18ng/day分以䞊増えた事䟋に぀いお報告。特殊な条件での粉砕ではなかったこずから、二玚アミンのニトロ゜化胜の高さを瀺すよい事䟋ず考える。芁泚意。

  • 原薬のリスク評䟡
    Q25. 26. ニトロ゜アミンが蚱容限床倀を超えない量で混入する堎合の、スキップ詊隓ず党数詊隓の䜿い分けをどうすべきか
    報告者の事䟋では原薬䞭の残留アミド量ず補剀䞭のニトロ゜アミンの生成量に盞関があったこずから、Root causeを明確にしお頑健な管理戊略を蚭定すれば、スキップ詊隓の適甚は可胜ずの結論ずなった。

  • 補剀のリスク評䟡
    Q44. 原薬の䞍玔物が二玚アミンである堎合、リスク評䟡を察象ずする閟倀を劂䜕に蚭定すべきか
    最近発出された文献を参考に、䞍玔物量であれば問題ないずの結論に至った。ただし、pHやアミンのpKa、アミンず亜硝酞の濃床等の各皮条件に泚意する。

議論の詳现に぀いおは@Yosuke Minoたでお問合せください。

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Thanks for sharing @Yosukemino. Could you help to let us know what is the final outcome of discussions on Q1, 2 & 3?

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Thank you for asking questions, @Pradpharma. I add the excerpt from the minutes as follows;

Q1:
●Replies from 3 companies.
●In summary, evaluation methods other than the Ames test for unknown nitrosamines have not been clearly defined in the guidance now. The details will be determined in the future.
●According to the results of FDA research, the reactivity of nitrosamine Ames tests can vary greatly depending on differences in S9 between rats and hamsters, and differences in S9 amounts. Unless the method is at least optimized, the authorities can’t adopt it alone, can they?

Q2:
●Replies from 2 companies.
●If the nitrosamine sample is available, the Ames test of it may show negative. (By the way, NDPh is weakly carcinogenic due to nitroso transfer but is negative for normal Ames test)
●78,000 ng/day in Read-Across may apply to a product with two aromatic rings directly connected to nitrogen, like NDPh. There was a company that adopted the same approach as above.

Q3:
●Replies from 2 companies.
●Based on the information such as nitrogen has no basicity, there are no cases of recall for NDSRI with heterocyclic aromatic amines except for nitroso irbesartan, and metabolic activity via ring opening can not occur, it will probably be out of scope.
●A compound without basicity is not considered an amine. And it is a simple nitroso compound. However, it is suspected to be structurally mutagenic. It should be controlled under ICH M7 if the final product will be contaminated with it.

And you can find several similar topics in this community.

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