🇯🇵 Current Nitrosamine Landscape in Japan?

Yosukemino · July 17, 2023, 7:29am

日本の皆様、こんにちわ。

我々はさる7/11に、無事4回目のオンライン討議を終えることができました。多くの方が参加し、それぞれ先発/GEメーカーの立場から、ニトロソアミンに関連する様々な課題について合計2時間半の討議をしました。討議内容を以下に簡単にまとめます。

Nudelman博士の”Setting Limits for NDSRIs”の講演に関するフィードバック
・NDSRIのAIについて，Mol濃度で補正できない理由は何か？→安全性は重量ベースで説明することが通例であるため。今まで当局の方に何度も尋ねたが，採用に前向きな回答が得られたことは一度もなかったとのことであった。
・TGRのリードタイムは約6か月（準備1,2カ月，投与4週，その後解析）
・Commet Assayがフォローアップのin vivo試験として認められた事例はあるか？→後日、問い合わせする。
・FDAが短時間で行う発がん性試験に興味を示しているが，時間と費用の面からTGRにとって代わるのは難しいと思われる。
・TGR試験から得られたBMDL50を比較することでAIをランク付けする手法は，認められた事例はあるか？→後日、問い合わせする。

EMA Q&A rev.16について

Carcinogenic Potency Categorization Approach (CPCA)の実装
・CPCAはSARで得られた知識を基に，ニトロソアミンを5つのカテゴリーに分類する方法。
・まず最初にα-水素が存在しない，少なくとも片側のα-水素が1個以下，α炭素がtertiaryの3条件のいずれかに該当する場合は，カテゴリー5(AI = 1500ng/day)に分類する。
・スコア別の分類については，スコア4以上: カテゴリー4(AI = 1500ng/day)，スコア3: カテゴリー3(AI = 400ng/day)，スコア2: カテゴリー2(AI = 100ng/day)，スコア1: カテゴリー1(AI = 18ng/day)となる。
・カテゴリー4と5の違いは何か？ →他の構造に寄らずにAIを1500ng/dayに設定できるか否かの違い。カテゴリー5の判断基準となる構造はCPCAスコアに換算すると「5より大」に相当するとのこと。立体障害等によりα-水素の代謝活性化が非常に起こりにくい条件に相当。カテゴリー5の方が強い根拠があると言えるかもしれない。
・各スコアはLCDB等を参考に，TD50が小さいニトロソアミン（CoCに相当）の割合を考慮してざっくり決めたと思われる。
GLP compliant enhanced Ames test (EAT)の実装
EATは強化されたAmes試験方法であり，ニトロソアミンは従来のAmes試験で陰性であったとしても追加のin vivo試験が必要（WoEの一つとしては使える）とされていたが，GLPに準拠したEATで陰性であればAIを1500ng/dayに設定できる。以下，試験条件について列挙。
・プレインキュベーションは30分以上が推奨
・S9無しに加えて，30%のラットとハムスターの両方のS9が必要
・有機溶媒を使う場合は最小量とし，有機溶媒がニトロソアミンの代謝活性化を妨害しないことを確認
・ポジコン2つ
・現在も最適化検討の継続中で，より良い条件が見つかれば条件が変更される
CPCAとリードアクロス法の使い分けについての議論
・EMA Q&AのRev.15以前にリードアクロス法でAIが設定されていたNDSRIで，CPCAにより限度値が再設定されたものはMeNP，N-nitroso-rasagiline，N-Nitrosodabigatranのわずか3つ。少なくとも現時点では，Rev.15以前に設定された限度値は，極力変更しない方針と思われる。出荷試験等で定期的に管理するコストを考えると，リードアクロス法で設定されたAIについてもCPCAで設定したAIに積極的に置き換えたいところだが，既に公定書等で管理戦略が記載されて管理されているものについては，対応が難しいかもしれない。
・バレニクリンのリードアクロス法による現在の限度値は37ng/dayであるが，CPCAでは400ng/dayとなり，AIの1/10なので管理不要と説明できる。今後どう展開するのか注視したい。
・CPCAが日本で受け入れられるかどうかは，これから議論されると思われる。
・MHLWとの意見交換会で問い合わせたい。
・構造が類似したニトロソアミンが存在する場合はリードアクロス法の方がより説得力があると思われるが，頑健な安全性データを持つニトロソアミンの数は限られており，また多くの場合NDSRIに類似したニトロソアミンを見つけることは難しい。
・EATで陰性のニトロソアミンは，CPCAの結果に関わらず限度値を1500ng/dayとしてよい。
その他
・ニトロソアミンのAI設定のための当局相談は，どれくらいの期間で回答が返ってくるか？
→回答は返ってきたが，心配なら分析してはどうかという内容だった。
→実測値が無いと，妥当かどうかが判断できないとのコメントを貰った。
→MHLWによると，限度値を超えたからといってすなわち製品回収ではない。相談件数の急増に伴い，一部メールが紛れてしまったとのこと。MHLWは安全性の考察を踏まえてAIの回答をしたい。限度値をいくつにすると言われてもそれだけでは判断ができないので，できれば実測値を付けてほしい。
→MHLWはStep2，3の期限を延長しない方針だが，他局の状況を受けて，延長されるかどうか不透明な状況。

MarkS · July 17, 2023, 4:24pm

Japan Weighs Adoption of EMA Approach for Nitrosamine Impurities Risk Assessment | PHARMA JAPAN (jiho.jp)

Pradpharma · July 17, 2023, 11:54pm

Thanks @Yosukemino keeping all forum members updated about developments in Japan. Request for one clarification-
I could not understand clearly- “Only three of N-Nitrosodabigatran. At least at this time, it seems that the policy is not to change the limit values set before Rev.15 as much as possible.”

From above statement - Finally, what AI could be correct for N-nitroso Dabigatran is it
18 or 400 ng/day ?

Yosukemino · July 18, 2023, 3:15pm

Hi, @Pradpharma

Thank you for asking me. I think the Google translation didn’t work well. I add the translation by DeepL.

Only three NDSRIs for which AIs were set by the read-across method prior to Rev. 15 of the EMA Q&A have had their limits reset by the CPCA: MeNP, N-nitroso-rasagiline, and N-nitroso-dabigatran. At least for the present, the policy seems to be to keep the limits set before Rev. 15 as unchanged as possible.

Changed AI(rev.15 => rev.16):
MeNP: 26.5 => 400
N-nitroso-rasagiline: 18 => 100
N-Nitroso-dabigatran: 18 => 400

400 ng/day is correct for N-Nitroso-dabigatran.

Pradpharma · July 19, 2023, 7:47am

Thanks @Yosukemino You added clarity

Yosukemino · August 5, 2023, 12:28pm

日本の皆さん、こんにちわ。
8/4に「「医薬品におけるニトロソアミン類の混入リスクに関する自主点検について」に関する質疑応答集（Ｑ＆Ａ）について」の一部改正についての文書20231137.pdf (58.3 KB) が公開されましたので、お知らせします。

１．自主点検Ｑ＆ＡのＱ14 の次に次を加える。
Ｑ15
自主点検通知の別添２．（２）には「がん原性試験データを利用出来ない場合は構造活性相関又は遺伝毒性試験に基づき限度値を設定する等、科学的に妥当な方法で限度値を設定すること。」と記載されているが、今般、ＥＭＡガイダンスが更新され、The Carcinogenic Potency Categorization Approach
(CPCA) for N-nitrosamines (Annex 2)が示されたことを受け、本邦における限度値設定においてもこれを利用して差し支えないか。

Ａ15
十分ながん原性試験データのないニトロソアミン類については、今回ＥＭＡより示されたCPCA を利用して限度値を設定することは差し支えない。自主点検通知の別添２．（２）②の場合においてCPCA を利用して限度値を設定する場合、その妥当性に関する厚生労働省への相談は不要である。なお、科学的な妥当性があるとみなせる場合には、従来の構造活性相関に基づく限度値の設定を否定するものではない。

これにより、CPCAを用いてニトロソアミンの限度値を設定する場合は、厚生労働省に問い合わせをしなくてもよくなります。

Yosukemino · August 13, 2023, 7:09am

日本の皆さん、こんにちわ。
9/8にPMDA-USP ニトロソアミンワークショップがありますのでご連絡します。
ワークショップの時間に対してプログラムの詳細が記載されていないので、もうちょっと情報が欲しいですね。

ワークショップの概要
(1) 開催日時：2023 年 9 月 8 日（金）9:00～17:00
(2) 開催場所：医薬品医療機器総合機構（東京都千代田区霞が関 3-3-2 新霞が関ビル）
6 階会議室 01～05（対面形式）※Web での開催はございません。
(3) 参加費：無料
(4) 講演者：アマンダ・ギラルデリ・マー（USP グローバル成長学術マネージャー）
田村将英（USP APAC 戦略的顧客開発マネージャー）
(5) 通訳：逐次通訳あり（日英）

議題
 ニトロソアミン類に対するUSPのアプローチの概要
 医薬品原薬及び製剤中のニトロソアミン類の検出において試験施設が直面する課題

Yosukemino · August 16, 2023, 5:42pm

PMDA-USPニトロソアミンワークショップのプログラムの詳細が分かりましたので追記します。詳しくは以下のリンクからご確認ください。
アマンダさんの講演だけで5時間以上あります。

Yosukemino · August 23, 2023, 3:07pm

日本の皆様こんにちわ。
「医薬品におけるニトロソアミン類の混入リスクに関する自主点検について」の意見交換会についてお知らせします。以下、文書からの抜粋です。

2021 年 10 月 8 日に、「医薬品におけるニトロソアミン類の混入リスクに関する自主点検について」として厚生労働省から通知が発出されました。続いて、本自主点検通知をより円滑に進めていただくために、2022 年 12 月 22 日に「「医薬品におけるニトロソアミン類の混入リスクに関する自主点検について」に関する質疑応答集（Ｑ＆Ａ）について」、2023年8月 4日に「「医薬品におけるニトロソアミン類の混入リスクに関する自主点検について」に関する質疑応答集（Ｑ＆Ａ）について」の一部改正が発出され、医薬品製造販売業者におかれましては、本自主点検通知に基づく対応を進められているところです。⽇本製薬団体連合会はこれらの通知内容をよりご理解いただけるよう行政の方をお招きし、ご説明いただくとともに質疑応答を行います。質疑応答には代表的と考えられる質問を用意し、説明会において行政から回答をお示しいただくとともに、当日ご出席の皆様からも質問をお受けする予定です。
つきましては、以下の要領にて意見交換会を開催いたしますので、貴会会員に周知いただくとともに、多数ご参加くださいますよう併せてよろしくお願い申し上げます。

日時：2023年9月13日 14:00～16:30
会場：東京日本橋日本橋ライフサイエンスハブ
定員：会場100名、オンライン1000名
参加費：無料

日本では初めての、製薬企業と行政とのニトロソアミンに関する意見交換会となっております。
詳しくは添付をご確認ください。

意見交換会.pdf (259.9 KB)

Yosukemino · September 6, 2023, 4:50pm

PMDA-USPニトロソアミンワークショップの資料公開についてお知らせします。
なお定員は既に締め切り済みです。

各資料のリンクは以下の通りです。

Tokumei · September 14, 2023, 3:27pm

@Yosukemino

意見交換会どうやったん？

Yosukemino · September 14, 2023, 3:28pm

@Tokumei , 質問ありがとうございます。
まとめたのでいくつかに分けて投稿します。

9/13の「医薬品におけるニトロソアミン類の混入リスクに関する自主点検について」の意見交換会についてご報告します。

日時： 2023年09月13日 14:00～16:00
参加者: 会場48名+web 850名

第一部厚労省佐々木先生の講演：

時系列順に3つの事例について報告があった。

1) サルタン類，ラニチジン，メトホルミンの事例（NDMA等混入，発がん性データあり）
・海外での事例発生を受けて許容限度値を設定
・日本国内でも製薬企業に評価を依頼し，許容限度値を超えた場合は回収を検討。

2) 自主点検通知
・自主点検通知の本文を見ながら，対象となる医薬品の定義や点検期限，複数のニトロソアミンが含まれる場合の対応，承認申請時の対応等について確認した。

3) アモキサピン，シタグリプチン，ノルトリプチリンの事例（NDSRI混入，発がんデータなし）
・いずれも難しい判断を行った印象。
・発がん性データが無くリスク不明だからといって，何も評価しないというわけにはいかなかった。
・リードアクロス法適用時のサロゲートのデータには限りがある。
・似ている化合物が無い場合もあるし，そもそも「構造が似ている」の基準も無い。
・許容限度値は値が低いものから高いものまで幅がある（一律に18ng/dayが好ましいとは思っていない）。
・海外で公表されているAIについては，必ずしも日本国内で同じAIを設定する必要はないが，一方で整合性の問題はある。あと，心情的に低い数値を設定したくなるというのはあった。
・海外で設定している暫定限度値（Interim limit）は，本来の限度値で管理できない場合にやむを得ず設定するもの。特にルールはなく，ケースバイケースで設定している。使用期間もいつまでとは決めていない（リミットを設けていない）。

4) 講演内Q&A
Q. 海外当局がCPCA以外の方法でAIを設定しているニトロソアミンについて，日本でAIを設定する場合，当局に相談が必要か？
A. CPCAで設定する場合は不要。CPCA以外で設定する場合は相談が必要。

Q. 自主点検期限の延長予定はあるか？
A. ない

Yosukemino · September 14, 2023, 4:04pm

パネルディスカッションもまとめていますが，文章だけが独り歩きしそうにも読めたので，希望があればリクエストをください。

Yosukemino · September 22, 2023, 4:25pm

日本の皆様、こんにちは。
MHLWからシタグリプチン製剤中のNTTPのリスク評価結果が報告されましたので共有します。

第９回薬事・食品衛生審議会薬事分科会医薬品等安全対策部会安全対策調査会資料
https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage_35299.html

以下、要点の抜粋です。

シタグリプチン製剤（100mg）中のNTTP量の平均値：1.3ppm
これは130ng/dayに相当(AI=37ng/day)。
ニトロソ化剤の主な混入源：結晶セルロース（MCC）及び無水リン酸水素カルシウム（DCP）
NTTPを用いた通常のAmes試験：TA1535(+S9)で陽性
NTTPを用いたTGRアッセイ：肝臓において50 mg/kg/日以上の用量で統計学的に有意な突然変異頻度の増加（活性比較から考えると、少なくとも1500ng/dayまでは発がんリスクを増加させないと考えられる）
今後の方針：2023年10月1日までに一部変更申請（それまでは暫定許容限度値である246.7ng/dayで管理）2027年2月までに日本国内に流通する製剤がすべて低減措置を施した新製剤に置き換わる
低減措置：（1）添加剤中の亜硝酸塩含有量の管理、及び（2）原薬であるシタグリプチンリン酸
塩へのニトロソ化阻害剤の添加（これらにより、新製剤はNTTP37ng/dayを達成可能）

詳しいところは以下の文書をご確認ください。

Pradpharma · September 23, 2023, 3:56pm

Thanks @Yosukemino for sharing the update. I could foresee this nitroso impurity will have journey from AI of 37 to 1500 ng/day or more than that.

Most important lesson learnt from this case is biological response can be something different from what we predict from SAR or read-across.

Yosukemino · September 29, 2023, 4:09pm

こんにちわ、皆さん。

シタグリプチンの健康評価の結果のまとめがPMDAのページで公開されたのでお知らせします。

以下、私が思ったこと。

PMDAは37 ng/dayと100 ng/dayのどちらを限度値とするとは言っていない（あくまでも製薬企業側が37 ng/dayを下回るようにすると宣言している）
長期間服用を想定しているため，多くのロット（155ロット）を分析し，その平均値を用いて健康影響評価を行っている（ばらつきや限度値からの乖離具合、Rootcauseの特定にもよるが、特に限度値を超えるロットが一部含まれる場合は、多くのロットを分析した方が安心）

該当文書のAI翻訳もつけます。

Sitagliputin AI translation.pdf (90.9 KB)

Yosukemino · November 6, 2023, 11:59pm

@Japan_Discussion

日本の皆様こんにちは/こんばんわ

日本時間 2023年11月21日 17:00～19:00に、Lhasa社の @David Ponting博士とGrace Cocks博士をお招きして、teamsを用いたonline discussionを行います。
討議内容は主に、CPCAの背景にあるChemsitry（QSAR）、AI設定時の分子量補正について、添加剤中の亜硝酸量コンソーシアムの活動内容と応用例についてです。
まず両博士にご講演いただき、その内容について質問・確認していく形で進める予定です（講演中の質問もご承諾いただいております）。
また時間が余れば（もしくは要望があれば）、海外の規制や製薬企業のリスク評価の実情等について、お二人に教えていただきたいと考えております。

あとLhasa社からは増子さん、蛯原さんにもご参加いただき、日本の製薬企業のためにどういったことができるかをお考えいただくことになっております。
残念ながら通訳等はございませんが、日本の方々向けにできる限りゆっくりとした英語で話していただき、わからないところや聞き取れなかったところはその場で質問したり、あとで録画で確認できるようにお願いしております。
加えて、討議後に日本語の議事録も作成予定です。

現在、日本の製薬企業やCRO等から、30名を超える方々が参加予定です。
正にニトロソアミン問題の最先端の研究内容が聞ける非常に貴重な機会になると、私自身興奮を隠せません。

もし本討議に参加したい方がおられましたら、@Yosukemino までご連絡ください。
（英語圏の方が流ちょうに話し始めると日本の方が議論についていけなくなりますので、講演いただく両博士を除いて、参加は日本人のみとさせてください）

Yosukemino · December 17, 2023, 5:51pm

日本の皆様こんにちわ

遅くなりましたが2023年11月21日の討議の議事録ができましたので、それを見ながら簡単に概要を報告します。

SARの背景となる化学情報 by @David -san

ニトロソアミンのSARは他の化合物と比較して予測精度が高い
ニトロソアミンはS9ありで陽性を示すのが特徴。α-水酸化からジアゾニウムイオンを経由して発がん性発生。S9なしで陽性を示すニトロソアミンもあるが、それは別の活性化や他の警告構造のせい。
ニトロソアミンの発がん性において、薬物動態（極性）やα-炭素周りの立体障害、電子吸引性や環状構造のひずみ等が重要な影響を与える。
ニトロソアミドやその類似物質は代謝活性化が不要なので、ニトロソアミンよりも陽性になりやすい。
ピロールやインドールといった複素環芳香族のNのニトロソ化体は、代謝活性化時に環の開裂を伴うため、ニトロソアミンと同じパスは起こりえない。別のパスで変異原性を示すと考えられる（ちなみにこれらはS9不要とのこと）。
in silicoを用いたread-across法を開発中、局所（ニトロソ構造付近）の類似性やLogP等を指標として比較し、最も適切なSurrogateを決める。すべての特徴や性質が一致する化合物は存在しない場合が多いが、完全一致でないものの中からランク付けして比較する方法として有用。
小さな分子とNDSRIの本質的な違いは何かという答えを見つけるために、さらに研究が進められている。

質問抜粋
Q. CoCではないニトロソアミンはICH M7下で管理することでよいか？
Q. CPCAについて、LCDBでニトロソアミンに対するバリデーションを行った結果は？
Q. 次にCPCAに追加されるFeatureは何か？
Q. 最近文献が発表された、単回投与発がん性試験の結果しかないサロゲートに基づくread-across法は将来的に当局に受け入れられると思うか？
Q. CPCA スコアリングシステムはどうやって決めたのか?

AI のモル補正について by @David -san

許容限度値が重量で表現されるのはシンプルでわかりやすいため。Read-acrossやクラス別許容限度値のように他のデータから持ってくる場合は、モル補正することで安全性を保ったまま限度値を緩和できる可能性がある。発がん性は1:1で反応するので、メカニズム的にも適切。
データベース内の全てのニトロソアミンのモル当量を考えると、5%値である18ng/dayを、163 pmol/dayで代用可能と考えられる。CPCAのカテゴリー1,2を緩和可能。1500ng/dayはICH M7のTTC自体を変えないと難しいかもしれない。
Read-acrossもsurrogateと化合物の分子量の差を考慮して補正可能。
規制当局は本アプローチを認めていないが、分析ができないくらい過度に低い許容限度値を緩和するために、認められて欲しい。

添加剤中の亜硝酸塩コンソーシアム by Grace-san

添加剤中には製造用の処理水由来や原料由来などの、微量の亜硝酸が含まれている。長きにわたって窒素含有肥料が使用されてきたので、地中や動物由来の原料には亜硝酸塩が含まれる。
コンソーシアムは2020年から活動。添加剤中の亜硝酸量を共有。現在，105化合物の1300の結果が共有されている。分析方法はイオンクロマトが一番メジャーだが、グリース試験やDAN法で取得したデータもある。メンバーになれば、他のメンバーにいろいろと情報を教えてもらうことも可能。
亜硝酸量が0の添加剤は無い。ベンダー間やロット間でも差がある。全部の平均で0.87ppm。製剤処方での使用量も考慮してリスク評価する。
保守的なアプローチとして亜硝酸からニトロソアミンへの変換率100%で計算する。文献等のモデルケースが参照できるのあれば、他の変換率が適用可能な場合もあるかもしれない。

質問抜粋
Q. データベースでは添加剤業者の名前は共有されないとのことだが、精密なリスクアセスメントをする場合は結局自社で分析が必要ということか？
Q. Swiss MedicはCPCAのカテゴリー1と2のニトロソアミン（API由来）に対して、リスク評価の結果にかかわらず確認の試験を求めているが、これに対してどう思うか？

大変勉強になるお話だったので、機会があればPonting-sanやGrace-sanに直接お聞きすることをお勧めします。

Yosukemino · January 22, 2024, 5:02pm

4月の技術教育委員会シンポジウムについてお知らせします。

日本PDA製薬学会技術教育委員会シンポジウム～医薬品開発におけるN -ニトロソアミン類／ニトロソアミン原薬関連不純物（NDSRIs）の評価及び管理について考える～

開催日：2024年4月19日（金）
時間：10：30-17：50
会場：Web開催 (使用システム：Zoom)

<参加費>(税込み)

個人会員/法人会員・・・30,000円
非会員・・・40,000円
行政会員/代議員・・・15,000円

主な講演内容，演者（敬称略）
・ニトロソアミン原薬関連不純物（NDSRIs）の現状と当局の規制・動向，大森雅之（技術教育委員会／エーザイ）
・国内自主点検対応について（Q&A解説含む），林亜紀子（厚生労働省）
・構造活性相関／リードアクロス法を用いたN-ニトロソアミン類／NDSRIsの許容摂取量の設定，長遠裕介（技術教育委員会／富士フイルム富山化学）
・Current reflection on the N-nitrosamines issue –an industry perspective on progress and current/future challenges，Andrew Teasdale (AstraZeneca)
・NDMA and beyond: Factors effecting the risk of nitrosamine formation in solid dosage products，Ian Ashworth (AstraZeneca)
・Setting Limits for NDSRIs，Raphael Nudelman (Teva)
・Management of Nitrosamine impurities in the EU，Robert Bream (EMA)
・Inhibition of nitrosamine formation by formulation，David Keire (FDA)
・パネルディスカッション

Yosukemino · February 8, 2024, 6:16pm

日本の皆様

日薬連（Federation of Pharmaceutical Manufacturers’ Associations of Japan）からニトロソアミンの自主点検に関するアンケートが来ていたのでお知らせします。
締め切りは2024 年３月 1 日（金）10:00です。

質問内容はおおよそ以下の通りです。

自主点検の対象品目数
混入リスク評価の結果（混入リスク有りの品目数，混入リスク無しの品目数，評価未完了の品目数）
実測（実測対象の品目数，実測済みの品目数，実測中・実測予定の品目数）
リスク管理措置（措置が不要な品目，検討中，措置が必要な品目）
リスク管理措置の実施内容（規格設定，亜硝酸量管理，除去工程の追加，承認書の変更等）
自主点検の完了状況
情報公開予定について
課題の抽出（自由回答）

自主点検の期限(2024年10月)が近づいてきていますが、この結果で各社の進捗が明確になりそうですね。