您好，现在日本当前通用的亚硝胺评估报告模板能否提供一下，非常感谢！
お返事が遅くなって申し訳ございません、日本には現在評価レポート用のテンプレートはございません。そのため各社で、海外規制当局や製薬企業団体が公開しているものを流用したりして、自社用テンプレートを作成・使用しているのが現状です。
先日、第13回ニトロソアミンのリスク評価に関するグループ討議を終えましたので、概要を報告します。
- D PHARMAの福田氏による原薬製造におけるニトロソアミンのリスク評価とニトロソアミンの受託製造について
- 沢井製薬の山本氏によるニトロソアミン評価の取り組みについて
- アノチノロール塩酸塩製剤におけるニトロソアミン混入事例
- グループ内Q&Aの続き
以下、個人的に興味深かった議論を抜き出します。
１について
・トリエチルアミン中のジエチルアミンはCOAに記載がない、供給者側でも管理されていないと思われる、使用後にすぐ塩酸溶液で処理されることから、NDEA生成につながるリスクがある
→精製水を使えば、混入する亜硝酸量が少なく抑えられる
・CPCAと投与量から考えると、ニトロソアミンが混入しても94%がICHQ3Aの報告の必要な閾値（0.05%）を下回ってしまう、原薬メーカーは正しく評価できているか？
→（ICHQ3Aとは別に）ガイダンスに従って混入原因を正しく特定することが重要
・EMAの限度値リストにニトロソウレアが含まれるが、ウレアは容易にニトロソ化されるのか？
→以前合成した際は、二級アミンと同じように、通常の条件でニトロソ化できた
2について
・未開封の添加剤と開封後の添加剤の反応性NOx量の差の有無については、検証できていない 今後の課題である
・汎用される添加剤を用いてニトロソ化のスクリーニングを行ったところ、カルメロースにおいて，特定の条件下でアスコルビン酸と同等のニトロソアミン低減効果が認められた、なお抗酸化剤と同様に、アミンによって低減効果に差があった
3について
・日本国内でもEMAのQ&A Q22に倣い、LTLアプローチを適用して許容限度値を設定することで、アロチノロールの回収を回避できた
・使用者に対して、服用継続と服用中止のそれぞれのリスクについて説明が必要
・市販されている低亜硝酸グレードの添加剤について
MCC(Asahi Kasei), Lactose(Meggle), HPMC(IFF), Povidone類(BASF)等
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Dear @Yosukemino. Do you have any more information on carmellose having an impact in reducing the formation of nitrosamines? Is it also applicable to croscarmellose sodium?
This would be a fascinating an potentially massive discovery - depending on which amines it does have effect upon. Ascorbic acid addition to scavenge has numerous disadvantages (from potential acceleration of the formation of the nitrosamine, through to discoloration and overall physical stability) - carmellose/croscarmellose sodium being standard tableting excipients may provide formulators with a whole new route to nitrosamine reduction.
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This is a really interesting discussion. I would like to invite Joerg @schlinjo1975 and Mark @TrMa1990 since they have experience on this particular topic. I believe Mark reported in his publication the use of these scavengers.
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Thank you for your inquiry. I could not find any public documents in English, so I will show you the Japanese version. I will quote from the patent (WO2024/075784) applied for by Sawai Pharmaceutical.
The amounts of N-nitroso desloratadine were measured for several Desloratadine 5mg tablets.
Example 5: 2mg of L-ascorbic acid added ▲
Example 33: 2mg of carmellose added ●
Example 3: 2mg of magnesium aluminometasilicate added(ineffective) □
Desloratadine
Sawai Pharmaceutical calls the excipient that inhibits nitrosamines SUPRENA®.
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Amazing. Thank you very much @Yosukemino.
Something for me to dig a little deeper into and see what I can find.
Indeed, it appears to open new possibilities to inhibit nitrosation.
I have found a way to get it translated : Espacenet – search results.
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@mflorea Thanks for this - a big read for a Monday morning!! More coffee needed first.
@schlinjo1975 - reading back your previous work on Glucophage XR, does this provide something around some of the differences between the old formulation" and the reduced mass formulation? Or is this some of the work that @Naiffer_Host was hinting at?
Link for those who may not have seen it. Avoiding N-nitrosodimethylamine formation in metformin pharmaceuticals by limiting dimethylamine and nitrite - ScienceDirect
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関西医薬品協会 会報（令和７年５月・第916号）に、ニトロソアミンＷＴと添加剤協会の協議に関する記載があったので共有します。
-
医薬品添加剤に含まれる亜硝酸塩等の情報提供ついて
・12月25日に添加剤協会と打ち合わせを実施し、今後の進め方について協議を行った。
・添加剤協会への協力依頼事項の取りまとめを行い、２月に添加剤協会へ送付予定。 -
医薬品添加剤に含まれる亜硝酸塩等の情報提供ついて
・情報提供を希望する添加剤に関するアンケートを実施し、取りまとめを実施している。その後、添加剤協会から加盟会社向けアンケートが行われる予定。
関薬協内でアンケートを実施して、添加剤協会に提出したみたいですね。
以前から言われている通り、すべての添加剤業者で毎ロット亜硝酸塩量を測定するのは現実的ではないですが、せめて高リスクなものだけでも、洗い出すための方法が見つかると非常にありがたいです。
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日本国内のニトロソアミン自主点検通知のQ&Aが一部改正されたのでお知らせします。
Q16. EMA Q&A Q22(CAPA期間中のLTL適用による暫定許容限度値の設定)が適用可能（ただしリスク低減のスケジュールと妥当性説明は必要）
Q17. Enhanced Ames Testについて当局に相談可能（ただし報告書の提出が必要）
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医薬品製造プロセス計測セミナー ～NOx計測技術を活用したニトロソアミン類の生成抑制の提案と製薬企業での対応例の紹介～
Horiba社が主催するニトロソアミンのオンラインセミナーについてご紹介します。沢井製薬の山本氏、パウレックの兒玉氏、堀場製作所の水本氏が医薬品へのニトロソアミン混入を防ぐための独自のアプローチについてご講演されます。特にここ最近話題になっている、医薬品製造時の大気中のNOxの影響とその評価（製造機器内でのNOxモニタリング）の部分が興味深いです。また以前ご紹介した SUPRENA®のお話もあります。
日 時：2025年6月25日（水）13:00～15:00(JST)
費 用：無料
開催形式：オンライン形式 (Zoom Webinar)
定 員：500名
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ICH即時報告会でのICH M7 補遺作成に関するPMDAの平林先生の講演についてご報告します。
資料はこちらです。
以下、要点を列挙します。
コンセプトペーパーについて（案からの変更点）
・安全性だけでなく，品質の内容も含める
・2段階ではなく，同時進行で進める
Table of Contents
・ICH M7本文と記載項目をそろえる
・ハザード評価の要件にCPCA, EAT, WoEの内容を，リスクの特性解析にAcceptable Intake(AI)設定方法（CPCAから、発がん性データから、in vivo試験結果から、read acrossから） とLTLの適用方法をそれぞれ含める
進め方
・以下の4つのteamで進める
・Team1（品質）: リスク評価、管理戦略、CTD文書化
・Team2: EATのデザイン、WoEのアプローチについて
・Team3: CPCAのアップデート、リードアクロス法の詳細、ニトロソアミン管理のモノグラフ作成（AIの算出、in vivo試験結果の利用）
・Team4: LTLの適用、in vivo変異原性試験によるAI設定、複数のニトロソアアミンが含まれる場合のAI設定
スケジュール
Step 2a/2b（～2028 2Q）
Step３（～2029 4Q）
Step４（2030 1Q）
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Hi,
This is very interesting work. I’ve been looking for information but unfortunately I have not found information about the product called Suprena by Sawai. Do you have any information about it?
Thanks!
Thank you for asking, Miquel. However, I don’t have any more information than what I’ve provided above. At this point, what I understand about Suprena is that carmellose prevented the formation of certain nitrosamines; the mechanism of its reducing effect is unclear. Some other excipients also had a reducing effect, and the reducing effect differed depending on the amines.
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先日開催した第14回のニトロソアミンのリスク評価に関するグループ討議の要約を投稿します。
<株式会社パウレックの兒玉氏の講演>
・流動層乾燥・造粒機でのNOxガスの挙動について
→流動層内でNOxガスは増加しないため，給気及び圧縮空気のNOxガスを減らすのが効果的
・低減ユニットの効果
→NOxガスを減らすフィルターとモニタリング装置をつないだ低減ユニットで，外気から95%のNO2ガスを低減できることを確認
→低減ユニットを用いることで，医薬品の製造工程で生成するNDSRIを低減できることを確認
・フィルターの交換頻度は2年くらいを想定
・低減ユニットはこれから販売 デモ機をインターフェックスにて展示
<ICH M7 コンセプトペーパーの確認>
・以下の8つの課題について，4つのチームで分担して取り組む
①Enhanced Ames Testのデザイン・解釈 ②許容限度値（AI）設定のためのWeight of Evidenceアプローチ ③CPCA強化，リードアクロス法の整理 ④Less Than Lifetimeアプローチ（LTL）の適用 ⑤複数のニトロソアミンの管理方法 ⑥in vivo試験のデザイン・解釈とそれらの結果を用いたAI設定 ⑦ICH M7の原則を踏まえた頑健なリスク評価法と各オプションの適用，ドキュメンテーション ⑧CPCAやin vivo試験を用いたAI設定を例示するモノグラフの作成
・Step1到達までに3年かかる予定 2025年8月のリスク評価期限に対して，ICHの議論はもっと未来の話となる Step4は2030年を予定
＜自主点検Q&Aの一部改訂＞
・Q16. 日本国内でのLTLの適用可否について,EMAと同様の進め方で当局に相談可能
・FDAはLTLとは別に，医薬品の供給不足を避ける目的で暫定許容限度値（Interim Limit）を設定（100倍以上のInterim Limitが設定されているものもある）
・Q17. Enhanced Ames Testについても当局に相談可能
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本日の日刊薬業で，東和薬品と沢井製薬のニトロソアミンに関する取り組みの記事が公開されていたので共有いたします。以下にNOxを減らすかがポイントです。
・アトモキセチンのニトロソを大幅低減 東和薬品、国基準の10分の1に
製剤にコーティング材を吹き付ける工程で、外気の取り込み口に異物混入を防ぐことのできる窒素酸化物吸着フィルターを装着することで、アミン類と反応する窒素酸化物の流入を防ぐことができたという。アトモキセチンを製造する自社の大阪、岡山、山形の各工場で、窒素酸化物吸着フィルターを装着済みで、6月から稼働していると説明した。
・NOxにUV照射、ニトロソ生成抑制を確認 沢井製薬・三村理事、研究成果を報告
製剤の品質に影響を与えず、ニトロソアミンを選択的に低減させる手法として、添加剤に含まれるNOxにUVを照射した。その結果、添加剤に含まれるNOxの量が低減し、NOxとアミン類が反応することで生成されるニトロソアミンの低減効果も確認できたという。
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本日のRISFAXにも記事がありましたので共有します。期限が近づきつつありますが、日本の製薬企業は対応が遅れているそうです。
ニトロソアミン、新たな対応検討 厚労省 期限迫る自主点検、大手企業でさえ「間に合わず」
RISFAX | 医薬経済社
以下、要約です
・厚生労働省は、発がん性物質「ニトロソアミン類」の自主点検を製薬各社に求めており、その期限が来月1日に迫っています。
・しかし、多くの企業が期限に間に合わない見通しで、大手企業でも全ての製品を点検できていない状況です。
・厚労省は、期限後の対応について新たなアナウンスを検討しており、再延長の可能性も考慮しています。
・ニトロソアミンの混入リスクは複雑で、原薬や添加剤が関連していることが判明しており、企業は対応に苦慮しています。
・大手企業は自社での対策が可能ですが、中小企業は外部機関に依頼することが多く、コストがかかるため不満の声もあります。
・業界では、ニトロソアミン対策が常態化しており、期限を設けて自主点検を行うことに疑問を持つ声もあります。
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Where would we be without you @Yosukemino??
Thank you for providing all of this from Japan.
The NOx stuff is really, really interesting, it all seems to be building quite a consistent picture around air quality used in various manufacturing processes, from fluid bed drying to spray coating.
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Dear Yosuke,
great addition, thank you very much for this!!
do you think that in general, we could irradiate the excipients with UV in order to reduce their nitrite levels prior to formulation of the final product?
Christos
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