Dear Marks,
I am honored to be able to share information from Japan about the impact of NOx in the atmosphere during pharmaceutical manufacturing. Of course, this is not my achievement, but the result of the efforts of many excellent researchers in Japan. According to reports, reducing NO2 is very effective in preventing nitrosamines that are formed due to the NOx in the atmosphere during manufacturing. Not less than 90% of NO2 can be reduced by a filter for NOx removal.
Dear Christos,
Thank you for asking. I am sorry I did not hear the presentation. Because UV light has low transparency and because excipients are generally used in large amounts, we believe that care must be taken with the irradiation method.
Dear Yosuke,
could you please elaborate on the phrase ‘‘care must be taken’’? what exactly do you mean with this? Is there any risk we should focus on?
thanks
Dear Christos,
When we perform photo stability tests of API with UV light, we adjust the powder height to less than 3mm. And color change of API may happen on the surface of API. It means that degradation happens mainly on the surface.
To effectively reduce NO2 in excipients using UV light, it is necessary to devise a method for uniformly irradiating the excipients with UV light. I am not sure how realistic their methods are. This is why I am interested in what they did in reality.
i got your point, thanks Yosuke.
I agree, the uniform irradiation would be a challenge.
This could be feasible if there was a ‘‘fluid bed’’ type reactor with the excipient blend inside and an outside UV source to irradiate the suspended excipient particles.
anyway, please keep us ‘‘update’’ on this
best regards
Christos
According to the presentation materials, the excipients were placed in petri dishes or trays and exposed to UV light under specific conditions (e.g., 10 W/m², 20 h). A high reduction effect was observed for excipients containing a large amount of NOx by UV irradiation. It’s interesting.
Interesting.
That’s quite a low power UV at 10W/square meter - stability cabinets I was looking at yesterday were 1W/square centimeter.
The 20 hours and needing be to be in a petri dish to get sufficient surface area make me wonder how to scale to something commercial - many tens or even hundreds of kg of microcrystalline cellulose seems a difficult job to do.
Do the speculate on the chemistry involved with the UV light and the nitrite/NOx? Or specific wavelengths?
The wavelength of UV light used in the experiment was 360 nm. This may be a good option for excipients that contain a lot of nitrite but are used in small amounts.
7/24付けで日本国内における、ニトロソアミンリスク評価期限（2025/8/1）後の対応について通知が発出されました。
以下要約です。
以下に該当する場合は再リスク評価及び低減措置を行うこと。
（１）新規に医薬品の承認を取得しようとするとき
（２）製造方法、処方又は一次包装の変更等ニトロソアミン類の混入に影響
があると考えられる変更を行おうとするとき
（３）ニトロソアミン類について新たな知見が得られたとき
(1)国内外の知見を踏まえて、「混入が想定される又は確認されたニトロソ
アミン類」に該当する場合は、審査時にニトロソアミン類の対応状況について確認することがある。今後、PMDAのサイトに「混入が想定される又は確認されたニトロソアミン類」のリストを公開予定。
(2)「混入が想定される又は確認されたニトロソアミン類」については原則、規格設定が求められるが、規格設定以外の方法で対応する場合はその妥当性について当局に品質相談を行うこと
(3)「混入が想定される又は確認されたニトロソアミン類」に該当しない場合でも、承認審査時にリスク評価や低減措置について妥当性を確認し、対応を求める場合があること
リスク評価期限（2025/8/1）までに対応が完了しない場合は、8/29までに以下の情報を含めて当局に別紙の様式で報告すること。
含める情報
・医薬品の情報
・現在の状況
1.リスク評価が完了していない
2.ニトロソアミン類の混入リスクがあるが、測定が完了していない
3.リスク低減措置が完了していない
・混入するニトロソアミン類の名称
・リスク低減措置のスケジュール
通知に関する説明会資料と動画での説明、質問の受付があります。徳島県製薬協会が公開している文書のリンクを示します。
説明会資料
http://www.fpmaj.gr.jp/about/committees-list/committee/quality/nopost/nitrosoamine.pdf
動画
実施期限である2025年8月1日以降の，日本国内でのニトロソアミンのリスク評価対応について，通知本文に含まれないが説明資料や説明会動画で語られた内容を列挙します
通知本文について
・実施期限の延長はされないが，今後も継続的に取り組むべき課題であることから，通知にて期限以降の対応を周知している
・PMDAのページに公開される「通知に基づき参照すべきニトロソアミン類の一覧」は，EMAやFDAの公開情報を参照して作成される，2025年8月1日頃に公開予定
・国内外で限度値を超えるニトロソアミン類が確認された医薬品（特にリスクの高い品目）と同一の有効成分を含む医薬品には，配合剤，含量違い，投与経路違い，塩違い，光学異性体，水和物違い，プロドラッグが含まれる
・CPCAを用いて許容限度値設定をする場合は，これまでどおり厚労省への問い合わせ不要だが，LTL適用時やFDAやEMA等の海外規制当局が公表している許容限度値を利用する場合は，相談が必要
自社管理品目について
・実測やリスク低減措置が必要な場合において，それらの対応期間中は「自社管理」する（承認申請書の変更不要）
→リスクと製造量を考慮して，年1ロット以上の定期的な測定が必要
→経時的な増加が想定される場合は安定性モニタリングでも測定する
・自社管理中に許容限度値を超えていることが確認された場合は，「特にリスクの高い品目」として取り扱い，該当ロットの製品回収や医療機関への情報提供に加えて，薬事手続きや製造法変更等を実施する（ただし承認事項のスキップ試験とは異なるため，その時点で未測定のロットまで回収しなくてよい）
・自主点検が完了していても，新たな知見により対応が必要となった場合は自社管理品目として取り扱う
・自社管理品目の測定は必ずしもGMPである必要はないが，審査に耐えられる程度のデータの信頼性は必要（ただし承認書に規格を設定した場合はGMP下での測定が必要）
通知や説明会に対して質問があれば，Formsにて送信する（8/1まで）
医薬品のニトロソアミン類混入リスクへの品質対応（2025） －ニトロソアミン類対応の現状、効果的な実践に向けた取り組み－
レギュラーサイエンス財団のエキスパート研修会にて、表題のセミナーを開催することになりました。私は概要説明とQ&Aの司会を担当させていただきます。企業や規制当局のエキスパートから、ICH M7(R3)やリスク評価手法、分析方法の開発、大気中の亜硝酸の影響、規制や審査と現在の状況など、ニトロソアミンのリスク評価、管理において必要な様々な課題についてお話しが聞ける貴重な機会となっております。ご興味のある方は是非ともご参加下さい。
https://www.pmrj.jp/kenshu/html/files/yakuji/608/E308.pdf
日時: 2025/10/17 10：00〜17:00
開催形態: Zoom
日本国内におけるニトロソアミンのリストが公開されましたのでお知らせします。こちらは自主点検期限（8/1）後の対応の文書で、「混入が想定／確認されたニトロソアミン類」と定義されていたもので、審査の際に確認されることがあるそうです。
https://www.pmda.go.jp/files/000276579.xlsx
中身を確認したところ，リストに含まれるニトロソアミン計203個は、EMAのAppendix1とほぼ同じものでした（Appendix1で8/1に追加されたものを除くと，両者の相違は5個以内と思われます）。
it is quite disappointing that the case of the N-nitrosoticagrelor is still ‘‘alive’’ even in Japan 
Dear Christos,
I agree with you. I am sending a question to the PMDA to clarify the selection criteria for nitrosamines in the list. I will share the answer in the future.
Yosuke
「医薬品におけるニトロソアミン類の混入リスクに関する 自主点検後の対応について（アンケート回答）」という文書が公開されましたのでお知らせします。PMDAのサイトに公開されていなかったので，徳島県製薬協会のページのリンクを以下に貼ります。
内容は期限後（8/1以降）に未完了となっている一連のニトロソアミンのリスク評価について，厚生労働省への報告の必要性と如何に薬事手続きをすればいいかが書いてあります。
大体以下のような感じです。
・未完了のものは8/29までに報告して対応
・リスク評価完了後に新たな知見が得られて混入が発覚した場合（8/30以降）は，報告不要（ただし許容限度値を超えた場合は別途報告）
・自社管理は暫定措置でその間に低減措置をすることが望まれる
・9月以降にニトロソアミン関連で，軽微変更届けで変更手続きをしたい場合は医薬品審査管理課に相談
・限度値を超えた品目に低減措置を行い，限度値以下で管理可能となった場合は，変更手続きの必要性についてPMDAに相談可
ChatGPTで作成した各質問と回答の早見表もつけます。
ニトロソアミン自主点検アンケート結果.pdf (148.5 KB)
Hi Yosuke,
is it possible any sum up in English? Those are too Japanese for me 
I am sorry for my late reply, Christos. I asked ChatGPT to translate the document into English. Because this concerns regulations in Japan, it is rather detailed and a bit difficult to follow.
questionnaire_ym.pdf (318.0 KB)
no worries Yosuke, Eleni has done something similar so i got an idea.
To be honest, i am not trust very much the machine translation in technical documents, so if you say that it is acceptable i will ‘‘buy’’ it 
thanks for the response
2025年9月10日に，私の方で取りまとめているニトロソアミンのリスク評価に関するグループ討議（第15回）を開催しました。
以下，議事録から要約を共有します。
基本方針
・自主点検後，以下の場合に再リスク評価が必要：①新規承認取得時、②製造方法・処方・包装変更時、③新知見が得られた時。
・混入が想定/確認されたニトロソアミン類については審査で確認される可能性あり。
想定/確認されたニトロソアミン類の公開リスト（2025/8/4公開）
・EMA Appendix 1とほぼ同様（203物質収載）
・限度値超過が確認された医薬品は、それが他社品でも規格値設定が原則。設定しない場合は品質相談が必要。
報告義務（2025/8/29まで）
・期限までに評価が完了していない品目は、品目情報、リスク評価状況、混入情報、今後のスケジュールを報告。
「自社管理」の導入
・承認事項でなく、会社独自で一時管理する仕組み。3年を目安に低減措置を実施。
・年1ロット以上測定、必要な場合は安定性モニタリングでも確認。
・自社管理時はGMP必須ではないが，信頼性は必要。一方，申請して規格値を設定した場合はGMPが必要。
・限度値超過が確認されれば「特にリスクの高い品目」として扱い、回収等の対応が必要。
その他の重要点
・CPCAによる限度値設定はMHLW相談不要、LTL適用は要相談。
・「限度値を超えないニトロソアミン類の混入が確認された品目」＝「検出限界以上，許容限度値未満で検出された品目」であり，リスク低減措置が必要。
アンケート回答（2025/8/28公開分）
・8/29までにリスク評価（測定・低減措置含む）が未完了 → 報告必要。
・リスク評価完了済みで、期限後に新リスクが発覚 → 報告不要（自主管理移行）。
・暫定評価でも分析結果があれば完了扱い。
・自社管理は特例扱いで3年まで。その間に低減措置を実施する前提。
・8/31までは軽微変更届で規格追加可能。
・9月以降は一変申請または当局相談が必要。
各社の対応
A社：原薬や不純物の構造（二級/三級アミンの有無）で高・中・低リスクに分類し，開発段階に応じて対応。リスク分けすることで，リスクの低いものの開発初期の評価を効率化。開発初期における不純物の二級アミンは，個別規格設定をしたものをNDSRI評価の対象とする。
B社：ニトロソ化剤の有無、交叉汚染の有無に着目し、段階的に対応。本格的な対応は商用の製造サイトが決定してから実施する。定性→定量→実測の順にリスクに応じて評価を実施。添加剤中の亜硝酸塩量のコンソーシアムデータを利用。
C社：Ph1/2aはスピード重視のMinimum approach、Ph2b以降は商用を見据えてFull approach。製造工程に対してエキスパートレビューを実施。開発途中での処方変更のリスクを考慮し，NDSRIは初期から評価するのが好ましいというスタンス。Forced degradation study（Modified Nap Test）も活用し，必要に応じて処方改良を行う。
共通の懸念
・開発段階でどこまで評価すべきか不透明。
・LTL適用可否など、今後ICH M7(R3)で議論・明確化が期待される。
全体まとめ
・7/24通知により，点検期限後の対応に「自社管理」が導入され、報告義務・リスク低減措置・薬事手続き等の内容が整理された。
・8/29までの報告義務は重要な分岐点。それ以降に発覚したリスクによる再評価は報告不要だが、自主管理移行が前提。
・自主管理は低減措置等を実施する前提で最大3年間を想定。
・開発段階の対応は依然として不明瞭で、各社独自のポリシーで対応中。今後の国際的な調和（ICH M7 （R3））により議論が活性化することが期待されている。
